Nivolumab en ipilimumab bij patiënten met dMMR en/of MSI gemetastaseerde colorectale kanker die resistent zijn tegen anti-PD1-monotherapie (NIPIRESCUE)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd door de patiënt geïnformeerd toestemmingsformulier en bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek,
2. Leeftijd ≥ 18 jaar,
3. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0, 1 en 2,
4. Histologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom,
5. Gedocumenteerde gemetastaseerde ziekte niet geschikt voor volledige chirurgische resectie,
6. Ziekteprogressie volgens iRECIST-criteria (d.w.z. iCPD: immuunbevestigde PD) tijdens monotherapie met anti-PD1 monoklonaal antilichaam of minder dan 6 maanden na stopzetting van anti-PD1 monoklonaal antilichaam

7. Ziekteprogressie tijdens, na of patiënten die intolerant zijn of contra-indicaties hebben voor goedgekeurde standaardtherapieën voor de gemetastaseerde ziekte, die ten minste het volgende moeten omvatten:

   • Fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan,

   • Anti-EGFR-therapie bij wildtype RAS,

   • Anti-VEGF-therapie,

8. Ten minste één meetbare laesie zoals beoordeeld met CT-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens RECIST 1.1 en haalbaarheid van herhaalde radiologische beoordelingen,

9. dMMR- en/of MSI-tumorstatus gedefinieerd door:

   • Verlies van MMR-eiwitexpressie met behulp van immunohistochemie met vier (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 en anti-PMS2) antilichamen,
   • en/of ≥ twee onstabiele markers door pentaplex-polymerasekettingreactie (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 en NR-27), NB: In geval van expressieverlies van slechts één MMR-eiwit immunohistochemie, het is noodzakelijk om te bevestigen dat de tumor MSI is met behulp van pentaplex PCR.

   NB: In gevallen met twee onstabiele markers is vergelijking met overeenkomend normaal weefsel vereist.

   NB: Overeenkomst van de sponsor (GERCOR) is verplicht om de patiënt op te nemen (het patiëntendossier zal worden geverifieerd om de MSI/dMMR-status te bevestigen vóór opname [een geanonimiseerde fax] en een bevestiging van de toewijzing van een patiënt zal binnen 24 uur).

10. Voor alle patiënten moet een nieuwe biopsie worden uitgevoerd om vers anti-PD1-resistent tumorweefsel te verkrijgen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
11. Voor alle patiënten geldt dat gearchiveerde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde weefsels (FFPE)-blokken en/of FFPE-ongekleurde objectglaasjes (minimaal 30 positief geladen objectglaasjes die representatief zijn voor tumorweefsel en niet-tumor aangrenzend voorafgaand aan anti-PD1-therapie (d.w.z. primaire of gemetastaseerde plaats naïef van immunotherapie) moet worden ingediend bij het centrale laboratorium,

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan opname:

    • Adequate hematologische status:

      o Witte bloedcellen > 2000/μL;

      o Neutrofielen > 1500/μL;

      o Bloedplaatjes > 100.000/μL;

      o hemoglobine > 10,0 g/dl;

    • Adequate nierfunctie:

      o Serumcreatininegehalte < 120 μM;

      • Klaring > 50 ml/min (Wijziging van het dieet bij nierziekte [MDRD] of Cockcroft en Gault,

    • Adequate leverfunctie:

      o Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN);

      • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x ULN;
      • Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN;
      • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN;

    Hemostase:

    o Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële PT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemers antistollingstherapie krijgen en hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik ligt voor het gewenste niveau van antistolling,

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en ten minste 5 maanden daarna.
15. Registratie in een nationaal zorgstelsel (inclusief Protection Universelle Maladie [PUMa])

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen,
2. Persistentie van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen (chemotherapieën of anti-P1-therapieën) graad > 1 (NCI CTCAE v 5.0; behalve dysthyreoïdie, bijnierdeficiëntie, alopecia, vermoeidheid of door oxaliplatine geïnduceerde perifere sensorische neuropathie die ≥ graad 2 kan zijn),
3. Stopzetting van anti-PD1-behandeling wegens behandelingsgerelateerde bijwerking (AE) graad > 2 (NCI CTCAE v 5.0),
4. Voorafgaande behandeling met een anti-LAG-3-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten, inclusief eerdere therapie met antitumorvaccins of andere immunostimulerende antitumor middelen, behalve anti-PD1-antilichamen,
5. Gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, radiotherapie, immunotherapie),
6. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Patiënten die in de voorgaande 21 dagen vóór de studiebehandeling een onderzoeksgeneesmiddel, biologische of immunologische therapie kregen,

8. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven, 9 Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis, 10. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na inclusie.

NB : Uitzonderingen op dit criterium:

• Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg per dag prednison of equivalent zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte,
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van maximaal 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan, 11. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor:
• Lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn (bijv. plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst),

• Lynch-syndroom-gerelateerde niet-colorectale kanker in volledige remissie gedurende > 1 jaar, 2. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test vóór randomisatie) virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen-antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur.

  13. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie, 14. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de deelnemer om protocoltherapie te ontvangen kan verminderen, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, 15. Bekende allergie/overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van studiemiddelen, 16. Toediening van een (verzwakt) levend vaccin binnen 28 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie bij bekende behoefte aan dit vaccin tijdens de behandeling, 17. Patiënt onder een wettelijk beschermingsregime (voogdij, curatele, gerechtelijke vrijwaring) of administratieve beslissing of niet in staat zijn/haar toestemming te geven, 18. Onmogelijkheid om zich te onderwerpen aan de medische follow-up van de studie wegens geografische, sociale of psychiatrische ziekte.