Nivolumabe e Ipilimumabe em pacientes com câncer colorretal metastático dMMR e/ou MSI resistente à monoterapia anti-PD1 (NIPIRESCUE)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado do paciente assinado e datado e disposição de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo,
2. Idade ≥ 18 anos,
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 e 2,
4. Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente,
5. Doença metastática documentada não adequada para ressecção cirúrgica completa,
6. Progressão da doença de acordo com os critérios iRECIST (ou seja, iCPD: DP imunologicamente confirmada) durante a monoterapia com anticorpo monoclonal anti-PD1 ou menos de 6 meses após a descontinuação do anticorpo monoclonal anti-PD1

7. Progressão da doença durante, após ou em pacientes intolerantes ou com contraindicações para terapias padrão aprovadas para a doença metastática, que deve incluir pelo menos:

   • Fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano,

   • Terapia anti-EGFR se RAS de tipo selvagem,

   • Terapia anti-VEGF,

8. Pelo menos uma lesão mensurável avaliada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST 1.1 e viabilidade de avaliações radiológicas repetidas,

9. Status de tumor dMMR e/ou MSI definido por:

   • Perda da expressão da proteína MMR usando imuno-histoquímica com quatro anticorpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2),
   • e/ou ≥ dois marcadores instáveis ​​por reação em cadeia da polimerase pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27), NB: Em caso de perda de expressão de apenas uma proteína MMR imunohistoquímica, é necessário confirmar que o tumor é MSI usando Pentaplex PCR.

   NB: Em casos com dois marcadores instáveis, é necessária a comparação com tecido normal correspondente.

   NB: A concordância do Patrocinador (GERCOR) é obrigatória para incluir o paciente (o arquivo do paciente será verificado para confirmar o status MSI/dMMR antes da inclusão [um fax anônimo] e a confirmação da alocação de um paciente será enviada por correio ao Investigador dentro de 24h).

10. Para todos os pacientes, uma nova biópsia deve ser realizada para obter tecido tumoral fresco anti-PD1 resistente antes do início do tratamento do estudo,
11. Para todos os pacientes, blocos de tecido embebido em parafina (FFPE) fixados em formalina de arquivo e/ou lâminas não coradas de FFPE (mínimo de 30 lâminas carregadas positivamente representativas de tecido tumoral e não tumoral adjacente antes da terapia anti-PD1 (isto é, primário ou metastático local virgem de imunoterapia) deve ser submetido ao laboratório central,

12. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 7 dias antes da inclusão:

    • Estado hematológico adequado:

      o Glóbulo branco > 2000/μL;

      o Neutrófilos > 1500/μL;

      o Plaquetas > 100.000/μL;

      o Hemoglobina > 10,0 g/dL;

    • Função renal adequada:

      o Nível de creatinina sérica < 120 μM;

      • Depuração > 50 ml/min (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] ou Cockcroft e Gault,

    • Função hepática adequada:

      o Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN);

      • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 x LSN;
      • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN;
      • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN;

    Hemostasia:

    o Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e PT parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que os participantes estejam recebendo terapia anticoagulante e seu INR esteja estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação,

13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo,
14. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e pelo menos 5 meses depois.
15. Registro em um sistema nacional de saúde (Proteção Universelle Maladie [PUMa] incluída)

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais conhecidas ou metástases leptomeníngeas,
2. Persistência de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores (quimioterapias ou terapias anti-P1) grau > 1 (NCI CTCAE v 5.0; exceto distireoidismo, deficiência da glândula adrenal, alopecia, fadiga ou neuropatia sensorial periférica induzida por oxaliplatina que pode ser ≥ grau 2),
3. Descontinuação do tratamento anti-PD1 devido a evento adverso relacionado ao tratamento (AE) grau > 2 (NCI CTCAE v 5.0),
4. Tratamento prévio com um anticorpo anti-LAG-3, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, incluindo terapia anterior com vacinas antitumorais ou outro antitumoral imunoestimulante agentes, exceto anticorpos anti-PD1,
5. Terapia antitumoral não planejada concomitante (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, radioterapia, imunoterapia),
6. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, Pacientes recebendo qualquer droga experimental, terapia biológica ou imunológica nos 21 dias anteriores ao tratamento do estudo,

8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com diabetes melito tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um gatilho externo podem ser inscritos, 9 . História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite, 10. Pacientes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inclusão.

NB: Exceções a este critério:

• Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal >10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa,
• Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo estritamente 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, 11. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para:
• Cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados (por exemplo, câncer de pele de células escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama),

• Câncer não colorretal relacionado à síndrome de Lynch em remissão completa por > 1 ano, 2. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo antes da randomização) vírus (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) , ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para antígeno central da hepatite B positivo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para ácido ribonucléico HCV.

  13. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido, 14. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do participante de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, 15. Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos agentes do estudo, 16. Administração de uma vacina viva (atenuada) dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo de necessidade conhecida desta vacina durante o tratamento, 17. Paciente em regime de proteção legal (tutela, curatela, salvaguarda judicial) ou decisão administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento, 18. Impossibilidade de submeter-se ao acompanhamento médico do estudo por doença geográfica, social ou psiquiátrica.