Nivolumab e ipilimumab in pazienti con dMMR e/o MSI carcinoma colorettale metastatico resistente alla monoterapia anti-PD1 (NIPIRESCUE)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato del paziente firmato e datato e disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio,
2. Età ≥ 18 anni,
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0, 1 e 2,
4. Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente,
5. Malattia metastatica documentata non adatta alla resezione chirurgica completa,
6. Progressione della malattia secondo i criteri iRECIST (i.e., iCPD: PD immuno-confermata) durante la monoterapia con anticorpo monoclonale anti-PD1 o meno di 6 mesi dopo l'interruzione dell'anticorpo monoclonale anti-PD1

7. Progressione della malattia durante, dopo o pazienti intolleranti o con controindicazioni alle terapie standard approvate per la malattia metastatica, che devono includere almeno:

   • Fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan,

   • Terapia anti-EGFR in caso di RAS wild-type,

   • Terapia anti-VEGF,

8. Almeno una lesione misurabile valutata mediante TAC o risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST 1.1 e fattibilità di valutazioni radiologiche ripetute,

9. stato tumorale dMMR e/o MSI definito da:

   • Perdita dell'espressione della proteina MMR mediante immunoistochimica con quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2),
   • e/o ≥ due marcatori instabili mediante reazione a catena della polimerasi pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27), NB: in caso di perdita di espressione di una sola immunoistochimica della proteina MMR, è necessario confermare che il tumore è MSI mediante pentaplex PCR.

   NB: nei casi con due marcatori instabili, è necessario il confronto con il tessuto normale corrispondente.

   NB: l'accordo dello sponsor (GERCOR) è obbligatorio per includere il paziente (la cartella del paziente sarà verificata per confermare lo stato di MSI/dMMR prima dell'inclusione [un fax anonimo] e la conferma dell'assegnazione di un paziente sarà inviata per posta allo sperimentatore entro 24 ore).

10. Per tutti i pazienti, deve essere eseguita una nuova biopsia per ottenere tessuto tumorale fresco anti-PD1 prima dell'inizio del trattamento in studio,
11. Per tutti i pazienti, blocchi di tessuto in paraffina fissati in formalina (FFPE) e/o vetrini non colorati in FFPE (minimo 30 vetrini caricati positivamente rappresentativi del tessuto tumorale e non tumorale adiacente prima della terapia anti-PD1 (ovvero, primario o metastatico sito naïve all'immunoterapia) deve essere inviato al laboratorio centrale,

12. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima dell'inclusione:

    • Stato ematologico adeguato:

      o Globuli bianchi > 2000/μL;

      o Neutrofili > 1500/μL;

      o Piastrine > 100.000/μL;

      o Emoglobina > 10,0 g/dL;

    • Funzionalità renale adeguata:

      o Livello di creatinina sierica < 120 μM;

      • Clearance > 50 ml/min (Modifica della dieta nella malattia renale [MDRD] o Cockcroft e Gault,

    • Funzionalità epatica adeguata:

      o Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite normale superiore (ULN);

      • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 x ULN;
      • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
      • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN;

    Emostasi :

    o Tempo di protrombina (PT)/Rapporto internazionale normalizzato (INR) e PT parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che i partecipanti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante e il loro INR sia stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante,

13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio,
14. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno nei 5 mesi successivi.
15. Iscrizione a un sistema sanitario nazionale (Protection Universelle Maladie [PUMa] inclusa)

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee,
2. Persistenza di tossicità correlate a trattamenti precedenti (chemioterapie o terapie anti-P1) di grado > 1 (NCI CTCAE v 5.0; eccetto distiroidismo, deficit della ghiandola surrenale, alopecia, affaticamento o neuropatia sensoriale periferica indotta da oxaliplatino che può essere di grado ≥ 2),
3. Interruzione del trattamento anti-PD1 a causa di un evento avverso correlato al trattamento (AE) di grado > 2 (NCI CTCAE v 5.0),
4. Precedente trattamento con un anticorpo anti-LAG-3, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario, inclusa una precedente terapia con vaccini antitumorali o altri antitumorali immunostimolanti agenti, ad eccezione degli anticorpi anti-PD1,
5. Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, radioterapia, immunoterapia),
6. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale, terapia biologica, immunologica nei 21 giorni precedenti il ​​trattamento in studio,

8. Pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito arruolare pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno, 9 Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite, 10. - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inclusione.

NB: Eccezioni a questo criterio:

• Steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva,
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori rigorosamente a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente, 11. Precedente tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione di:
• Tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati (ad es. carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella),

• Cancro non colorettale correlato alla sindrome di Lynch in remissione completa da > 1 anno, 2. Virus attivo dell'epatite B (definito come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] prima della randomizzazione) (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) , o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico dell'HCV.

  13. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido, 14. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del partecipante di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, 15. Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente degli agenti dello studio, 16. Somministrazione di un vaccino vivo (attenuato) entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio di cui è nota la necessità di questo vaccino durante il trattamento, 17. Paziente in regime di tutela legale (tutela, curatela, tutela giudiziaria) o provvedimento amministrativo o incapace di prestare il proprio consenso, 18. Impossibilità di sottoporsi al follow-up medico dello studio per malattia geografica, sociale o psichiatrica.