Bewertung der prophylaktischen Photobiomodulationstherapie bei Patienten mit Osteosarkom (PBMT/MTX)

Dies ist eine randomisierte Phase-3-Studie mit Patienten, bei denen Osteosarkom diagnostiziert wurde, die am Nationalen Krebsinstitut in Brasilien (INCA) eingeschrieben sind und Kandidaten für das Glato-Protokoll (Chemotherapie mit Doxorubicin, Cisplatin, Methotrexat und Operation) sind. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in permutierten Blöcken den Gruppen 1 oder 2 zugeordnet. Nach Bestätigung der Zulassungskriterien werden die Patienten vor Beginn der Behandlung zur Teilnahme an der Forschung eingeladen und der TCLE/TALE wird gemäß dem Good Clinical Practice Guide und auf nationaler Ebene angewendet ethische Standards.

Nach der Unterzeichnung des TALE/TCLE werden die Patienten angewiesen, nach allen Mahlzeiten, ob fest oder flüssig, eine Mundhygiene mit fluoridierter Zahnpasta durchzuführen. Am ersten Tag der Chemotherapie werden die Patienten zusätzlich zum Mundhygieneprotokoll angewiesen, ihren Mund sieben Tage lang zweimal täglich mit 0,12 % Chlorhexidin zu spülen. Sobald eine Hyposalivation diagnostiziert wird, verwenden die Patienten viermal täglich ein orales Befeuchtungsgel (Marke wird von der Einrichtung bereitgestellt).

Photobiomodulationstherapie

• Die vorbeugende Photobiomodulationstherapie wird mit dem MMO-Gerät (São Carlos, São Paulo, Brasilien) mit einer Indium-Gallium-Aluminiumphosphid-Diode (InGaAlP) mit Strahlungsemission im roten Bereich des elektromagnetischen Spektrums (660 nm) und einer Leistung von 100 mW durchgeführt. mit einer Strahlfläche von 0,03cm². Es wurde eine Energie von 1J/Punkt und eine Energiedichte von 33,3 J/cm²/Punkt ermittelt, die punktuell, mit einem Abstand zwischen den Punkten von 1cm, für 10s pro Punkt, also insgesamt 9 Punkte pro Region, appliziert wird.
• Die Technik wird am ersten Tag der Methotrexat-Infusion durchgeführt, bis der Patient eine Serumkonzentration von 0,3 mmol/l oder weniger erreicht; an den Tagen der Doxorubicin- und Cisplatin-Infusion und am Tag danach; und an den Tagen der alleinigen Infusion von Doxorubicin in den Wochen 24 und 28 des Glato-Protokolls. Abhängig von der Randomisierung des Patienten wird in allen Zyklen der Chemotherapie eine Photobiomodulation durchgeführt.
• Gruppe 1 – Ab den Wochen 4, 5, 9, 10, 17, 18, 22 und 23 wird eine vorbeugende Photobiomodulation am Tag der Methotrexat-Infusion durchgeführt, bis der Patient eine Serumkonzentration von 0,3 mmol/L oder weniger erreicht , 26, 27, 30 und 31). An den Tagen der Infusion von Doxorubicin und Cisplatin sowie isoliertem Doxorubicin erhalten die Patienten keine Photobiomodulationstherapie.
• Gruppe 2 – Eine vorbeugende Photobiomodulation wird an den Tagen der Doxorubicin-Infusion (Woche 1, 6, 14, 19, 24 und 28) und Cisplatin (Woche 1, 6, 14 und 19) sowie am Tag nach der Doxorubicin-Infusion und Cisplatin durchgeführt (Woche 1, 6, 14, 19), an den Tagen der Infusion von isoliertem Doxorubicin, Woche 24 und 28, wird die Photobiomodulation nur am ersten und zweiten Tag durchgeführt. Die Technik wird ab den Wochen 4, 5, 9, 10, 17, 18, 22 und 23 auch am Tag der Methotrexat-Infusion und an den darauffolgenden Tagen durchgeführt, bis der Patient eine Serumkonzentration von 0,3 mmol/L oder weniger erreicht , 26, 27, 30 und 31).
• Wenn der Patient eine orale Mukositis Grad 1, 2, 3 oder 4 aufweist, erhält er eine Behandlung mit dem MMO-Gerät (São Carlos, São Paulo, Brasilien) mit einer Indium-Gallium-Aluminiumphosphid-Diode (InGaAlP) mit Strahlungsemission im roten Bereich des elektromagnetischen Spektrums (660 nm) mit einer Leistung von 100 mW und einer Strahlfläche von 0,03 cm². Es wurde eine Energie von 2J/Punkt und eine Energiedichte von 66,6 J/cm²/Punkt ermittelt, die im Bereich mit MO und in gesunden Bereichen punktuell, für 20s pro Punkt appliziert wird.
• Die mit dem Laser behandelten Bereiche der Mundschleimhaut sind: rechte und linke Mundschleimhaut, Unter- und Oberlippe, obere und untere Schamlippenschleimhaut, rechter und linker Seitenrand der Zunge, Zungenbauch, Mundboden und weicher Gaumen.
• Die Beurteilung der Mundschleimhaut des Patienten wird von Mitgliedern des Forschungsprojektteams durchgeführt.

Mündliche Beurteilung

Die Patienten werden zu Beginn der Chemotherapie (D1) und in einem zweiten Moment zwischen dem dritten und siebten Folgetag (D3 bis D7) untersucht. In den Wochen 24 und 28 wird die zahnärztliche Beurteilung am Tag 1 und zwischen dem zweiten und siebten Tag (Tag 2 bis Tag 7) durchgeführt. In den Wochen, in denen der Patient nicht im Krankenhaus ist, wird eine Telekonsultation durchgeführt, um die Symptome zu überwachen. Wenn die Notwendigkeit einer persönlichen Untersuchung festgestellt wird, wird ein Termin vereinbart. Die Schleimhäute werden untersucht Farbe, Flüssigkeitszufuhr, Integrität, Vorhandensein einer oralen Mukositis sowie Pilz-, Bakterien- und Virusinfektionen.

Die Beurteilung der oralen Mukositis erfolgt gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 1979 und den 1999 von Sonis et al. festgelegten Kriterien (OMAS). Die WHO-Bewertungsskala besteht aus: Note 0 – keine Veränderung (abwesend); Grad 1 – Vorhandensein eines Erythems; Grad 2 – Vorhandensein von Erythemen und Geschwüren, aber der Patient ist in der Lage, feste und flüssige Nahrung zu sich zu nehmen; Grad 3 – Vorliegen von Geschwüren, der Patient kann jedoch nur flüssige und pastöse Nahrung zu sich nehmen und Grad 4 – Vorliegen von Geschwüren und Unmöglichkeit der Aufnahme fester oder flüssiger Stoffe.

Die OMAS-Skala berücksichtigt das Vorhandensein und die Größe von Ulzerationen/Pseudomembranen und Erythemen. Ulzerationen/Pseudomembranen werden anhand der folgenden Punkte bewertet: 0 – bei Abwesenheit von Läsionen, 1 – bei Läsionen kleiner als 1 cm3, 2 – bei Läsionen mit einer Größe zwischen 1 und 3 cm3 und 3 – bei Läsionen größer als 3 cm3. Erythem wird anhand der folgenden Punkte bewertet: 0 – wenn nicht vorhanden, 1 – wenn vorhanden, aber nicht schwerwiegend und 2 – wenn vorhanden und schwerwiegend. Es wird täglich eine Berechnung der Summe des gewichteten Durchschnitts der ulzerierten Fläche und der Intensität des Erythems durchgeführt (MP=2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)], wobei ∑ ui = Summe der ulzerierten Bereiche, Nu = Anzahl der ulzerierten Bereiche, ∑ei = Summe der Erythemintensität und Ne = Anzahl der Bereiche mit Erythemen. Zur Messung der Fläche wird ein Millimeter-Zahnlineal verwendet.

Die Patienten werden nach dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von oralen und oropharyngealen Schmerzen befragt. Beide werden gemäß CTCAE v5.0 in die Klassen 1, 2 und 3 eingeteilt, die der visuellen Analogskala zugeordnet sind, wobei der Wert 0 keinem Schmerz und 10 dem größten Schmerz entspricht. Nach den Standards der visuellen Analogskala entsprechen Werte von 0 bis 3 leichten Schmerzen, von 4 bis 6 mittelstarken Schmerzen und von 7 bis 10 starken Schmerzen.

Die Erfassung unerwünschter Ereignisse wird nur auf Ereignisse ausgerichtet sein, die für die Studie von Interesse sind und mit Toxizitäten in der Mundhöhle in Zusammenhang stehen. Es wird nicht erwartet, dass in dieser Studie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst und analysiert werden.

Xerostomie wird anhand des Vorliegens oder Nichtvorhandenseins von Beschwerden des Patienten über diesen Zustand im Zusammenhang mit der Sialometrie gemäß CTCAE v5.0 in den Graden 1, 2 und 3 am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus und zwischen den beurteilt Dritter und siebter Tag (D3 und D7) derselben Woche der Chemotherapie. In den Wochen 24 und 28 wird der Speichelfluss am ersten Tag (D1) und zwischen dem zweiten und siebten Tag (D2 bis D7) beurteilt.

Die nicht stimulierte Speichelsammlung wird gemäß der von Davies et al. beschriebenen Methode durchgeführt. (2002) Der Patient bleibt an einem bequemen Ort aufrecht sitzen. Die erste Speichelprobe wird verworfen und der Rest wird in einer dekontaminierten Flasche gesammelt. Der gesammelte Speichel wird in ml/Minute umgerechnet und ein unstimulierter Speichelfluss von weniger als 0,1 ml/Minute wird als Hyposalivation betrachtet. Klinische Kriterien werden auch verwendet, um Xerostomie zu identifizieren, wie z. B. sublingualer Speichelfluss, Speichelverdickung und Anhaftung des Holzspatels an der Mundschleimhaut, die mit der Beschwerde des Patienten verbunden sind.