Ocena profilaktycznej terapii fotobiomodulacyjnej u pacjentów z kostniakomięsakiem (PBMT/MTX)

Jest to randomizowane badanie III fazy, w którym uczestniczyli pacjenci ze zdiagnozowanym kostniakomięsakiem, zapisani do krajowego instytutu onkologicznego w Brazylii (INCA), kandydaci do protokołu Glato (chemioterapia z użyciem doksorubicyny, cisplatyny, metotreksatu i operacja). Pacjenci będą losowo przydzielani losowo w permutowanych blokach do grup 1 lub 2. Po potwierdzeniu kryteriów kwalifikacyjnych pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu przed rozpoczęciem leczenia, a TCLE/TALE będą stosowane zgodnie z Przewodnikiem dobrej praktyki klinicznej i krajowymi standardy etyczne.

Po podpisaniu TALE/TCLE pacjenci zostaną pouczeni o konieczności higieny jamy ustnej po wszystkich posiłkach, zarówno stałych, jak i płynnych, przy użyciu pasty z fluorem. W pierwszym dniu chemioterapii, oprócz przestrzegania protokołu higieny jamy ustnej, pacjenci zostaną poinstruowani, aby przez 7 dni dwa razy dziennie płukać usta 0,12% roztworem chlorheksydyny. Po zdiagnozowaniu nadmiernego wydzielania śliny pacjenci cztery razy dziennie będą stosować doustny żel nawilżający (marka zapewniona przez placówkę).

Terapia fotobiomodulacyjna

• Profilaktyczna terapia fotobiomodulacyjna będzie prowadzona za pomocą urządzenia MMO (São Carlos, São Paulo, Brazylia) z diodą indowo-galowo-glinofosforową (InGaAlP) z emisją promieniowania w czerwonym obszarze widma elektromagnetycznego (660 nm) o mocy 100mW, o powierzchni wiązki 0,03 cm². Wyznaczono energię 1 J/punkt i gęstość energii 33,3 J/cm²/punkt, które zostaną przyłożone punktowo, z odległością między punktami wynoszącą 1 cm, przez 10 s na punkt, co daje w sumie 9 punktów na region.
• Technikę tę zastosuje się w pierwszym dniu infuzji metotreksatu i do momentu osiągnięcia przez pacjenta stężenia w surowicy równego lub niższego niż 0,3 mmol/l; w dniach infuzji doksorubicyny i cisplatyny oraz następnego dnia; oraz w dniach infuzji samej doksorubicyny w 24. i 28. tygodniu protokołu Glato. Fotobiomodulacja będzie przeprowadzana we wszystkich cyklach chemioterapii, w zależności od randomizacji pacjentów.
• Grupa 1 – Fotobiomodulacja zapobiegawcza będzie prowadzona w dniu wlewu metotreksatu i do momentu osiągnięcia przez pacjenta stężenia w surowicy równego lub mniejszego niż 0,3 mmol/l, od 4., 5., 9., 10., 17., 18., 22., 23. tygodnia , 26, 27, 30 i 31). W dniach infuzji doksorubicyny i cisplatyny oraz izolowanej doksorubicyny pacjenci nie będą poddawani terapii fotobiomodulacyjnej.
• Grupa 2 – Profilaktyczna fotobiomodulacja zostanie przeprowadzona w dniach infuzji doksorubicyny (tygodnie 1, 6, 14, 19, 24 i 28) i cisplatyny (tygodnie 1, 6, 14 i 19) oraz następnego dnia po infuzji doksorubicyny i cisplatyny (tygodnie 1, 6, 14, 19), w dniach wlewu izolowanej doksorubicyny, w 24 i 28 tygodniu fotobiomodulacja zostanie przeprowadzona tylko w pierwszym i drugim dniu. Technikę tę można również zastosować w dniu wlewu metotreksatu oraz w kolejnych dniach, aż do osiągnięcia przez pacjenta stężenia w surowicy równego lub mniejszego niż 0,3 mmol/l, od 4., 5., 9., 10., 17., 18., 22., 23. tygodnia , 26, 27, 30 i 31).
• Jeśli u pacjenta wystąpi zapalenie błony śluzowej jamy ustnej stopnia 1, 2, 3 lub 4, zostanie on poddany leczeniu za pomocą urządzenia MMO (São Carlos, São Paulo, Brazylia) z diodą indowo-galowo-fosforowo-glinową (InGaAlP) z emisją promieniowania w obszarze czerwonym widma elektromagnetycznego (660 nm) o mocy 100mW i powierzchni wiązki 0,03cm². Wyznaczono energię 2J/punkt i gęstość energii 66,6 J/cm²/punkt, która zostanie zastosowana punktowo, przez 20 s na punkt w obszarze z MO i w obszarach zdrowych.
• Obszarami leczonymi laserem błony śluzowej jamy ustnej będą: błona śluzowa jamy ustnej prawej i lewej, warga dolna i górna, błona śluzowa warg górnych i dolnych, prawy i lewy brzeg boczny języka, brzuch językowy, dno jamy ustnej oraz podniebienie miękkie.
• Ocena błony śluzowej jamy ustnej pacjenta zostanie przeprowadzona przez członków zespołu badawczego.

Ocena ustna

Pacjenci będą oceniani na początku chemioterapii (D1) oraz w drugiej chwili pomiędzy trzecim a siódmym kolejnym dniem (D3 do D7). W 24 i 28 tygodniu ocena stomatologiczna zostanie przeprowadzona w D1 oraz pomiędzy drugim a siódmym dniem (D2 do D7). W tygodniach, w których pacjent nie zgłasza się do szpitala, przeprowadzona zostanie telekonsultacja w celu monitorowania objawów, a w przypadku stwierdzenia konieczności bezpośredniej oceny, umówiona zostanie wizyta. Błony śluzowe zostaną poddane ocenie pod kątem kolor, nawilżenie, integralność, obecność zapalenia błony śluzowej jamy ustnej oraz infekcji grzybiczych, bakteryjnych i wirusowych.

Ocena zapalenia błony śluzowej jamy ustnej zostanie przeprowadzona zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1979 r. oraz kryteriami ustalonymi przez Sonisa i wsp. w 1999 r. (OMAS). Skala oceny WHO składa się z: stopnia 0 – bez zmian (brak); Stopień 1 – obecność rumienia; Stopień 2 – obecność rumienia i owrzodzeń, ale pacjent może przyjmować pokarmy stałe i płynne; Stopień 3 – obecność wrzodów, ale pacjent może przyjmować wyłącznie dietę płynną i o konsystencji pasty oraz Stopień 4 – obecność wrzodów i niemożność przyjmowania pokarmów stałych lub płynnych.

Skala OMAS uwzględnia obecność i wielkość owrzodzeń/błon rzekomych oraz rumienia. Owrzodzenia/błony rzekome oceniane będą według następującej punktacji: 0 – przy braku zmian, 1 – przy zmianach mniejszych niż 1 cm3, 2 – przy zmianach o wielkości od 1 do 3 cm3 oraz 3 – przy zmianach większych niż 3 cm3. Rumień będzie oceniany według następujących punktacji: 0 – jeśli nie występuje, 1 – jeśli jest obecny, ale nie jest poważny i 2 – jeśli jest obecny i ciężki. Codziennie obliczana będzie suma średniej ważonej powierzchni owrzodzenia i intensywności rumienia (MP=2,5 x [(∑ui : 3 x Nu )+ (∑ei: 2 x Ne) ], gdzie ∑ ui = suma powierzchni owrzodzeń, Nu = liczba obszarów owrzodzeń, ∑ei = suma intensywności rumienia i Ne = liczba obszarów z rumieniem Do pomiaru powierzchni stosuje się milimetrową linijkę dentystyczną.

Pacjenci zostaną zapytani o obecność lub brak bólu jamy ustnej i gardła. Obydwa zostaną sklasyfikowane zgodnie z CTCAE v5.0 do stopni 1, 2 i 3, powiązanych ze Skalą Wizualnie Analogową, gdzie wartość 0 oznacza brak bólu, a 10 – największy ból. Według standardów ustalonych przez wizualną skalę analogową wartości od 0 do 3 odpowiadają bólowi łagodnemu, od 4 do 6 bólowi umiarkowanemu, a od 7 do 10 bólowi silnemu.

Zbiór zdarzeń niepożądanych będzie dotyczył wyłącznie zdarzeń będących przedmiotem zainteresowania badania, związanych z toksycznością w jamie ustnej. Nie oczekuje się, że w tym badaniu będą gromadzone i analizowane poważne zdarzenia niepożądane.

Kserostomia będzie oceniana na podstawie obecności lub braku skarg na ten stan ze strony pacjenta, związanych z sialometrią według CTCAE v5.0 w stopniach 1, 2 i 3, w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii oraz pomiędzy trzeciego i siódmego dnia (D3 i D7) tego samego tygodnia chemioterapii. W 24. i 28. tygodniu wypływ śliny będzie oceniany pierwszego dnia (D1) oraz pomiędzy drugim a siódmym dniem (D2 do D7).

Pobieranie śliny niestymulowanej zostanie przeprowadzone zgodnie z metodą opisaną przez Daviesa i wsp. (2002) Pacjent będzie siedział pionowo w wygodnym miejscu. Pierwsza próbka śliny zostanie wyrzucona, a reszta zostanie zebrana w odkażonej butelce. Zebrana ślina zostanie przeliczona na ml/minutę, a niestymulowany przepływ śliny mniejszy niż 0,1 ml/min zostanie uznany za nadmierne wydzielanie śliny. Do rozpoznania kserostomii zostaną wykorzystane także kryteria kliniczne, takie jak podjęzykowe jezioro śliny, zgęstnienie śliny i przyleganie drewnianej szpatułki do błony śluzowej jamy ustnej, związane z dolegliwościami pacjenta.