PROaktive und frühe Infliximab-Überwachung und -Optimierung bei entzündlichen Darmerkrankungen (PROMPT-IBD)

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC), sind chronische Erkrankungen, die eine erhebliche Morbidität mit sich bringen und häufig kostenintensive Medikamente wie biologische Therapien erfordern. Monoklonale Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor (Anti-TNF) sind wirksam und können den fortschreitenden Verlauf einer IBD verändern. In Chile wird dieses Medikament angesichts der hohen Kosten einer Anti-TNF-Therapie von einem landesweiten Programm mit allgemeiner Deckung bereitgestellt. Leider spricht ein erheblicher Anteil der IBD-Patienten innerhalb des ersten Therapiejahres nie auf Anti-TNF an (primäre Non-Response, PNR) oder erfährt einen Ansprechverlust (sekundärer Ansprechverlust, SLR), und aktuelle Erkenntnisse belegen, dass die komplexe Pharmakokinetik von Anti-TNF ist in beiden Szenarien beteiligt. Darüber hinaus sind niedrige Talspiegel (TL) mit der Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) verbunden, die die Wirksamkeit von Anti-TNF verringern und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen können. Dies gilt insbesondere für intravenöses Infliximab (IFX), das normalerweise bei IBD-Patienten mit akuter schwerer Erkrankung angezeigt ist, die nicht auf iv Kortikosteroide ansprechen. Daher wird die IFX-Dosis bei Patienten häufig erhöht, basierend auf klinischen Parametern, von denen angenommen wird, dass sie mit der Arzneimittelclearance zusammenhängen, wobei widersprüchliche Beweise diese Strategie stützen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass IFX TL zwischen 7 und 20 µg/ml in Woche 14 der Behandlung ein starker und unabhängiger Prädiktor für das Ansprechen auf die Therapie ist. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die IFX-Dashboard-gesteuerte Dosisoptimierung auf der Grundlage klinischer und pharmakokinetischer (PK) Parameter unter Verwendung der adaptiven Bayes'schen Modellierung präziser ist als empirische Anpassungen, die allein auf der Intuition des Klinikers basieren. Daher werden wir bewerten, ob eine frühzeitige therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) und Dosisanpassung basierend auf einem Bayes'schen Modell (iDOSE) bei CD- und UC-Patienten, die mit IFX beginnen, den Anteil der Patienten mit therapeutischen Werten (7–20 µg/ml) erhöht und verringert Immunogenität und folglich eine Erhöhung der Krankheitsremissionsrate. Wir werden eine multizentrische randomisierte klinische Studie (RCT) mit chilenischen erwachsenen IBD-Patienten durchführen, die stationär mit IFX aufgrund einer mittelschweren bis schweren Erkrankung beginnen, die auf Kortikosteroide nicht anspricht. Die Patienten werden 1:1 randomisiert:

1. - Dosierarm mit Armaturenbrettführung. Die Patienten werden während der Einleitung einer proaktiven TDM unterzogen (TL bei IFN 2 und 3) mit Dosisanpassung basierend auf iDOSE.
2. - Standard-Dosierarm. Die Patienten erhalten eine Dosisanpassung ausschließlich auf der Grundlage klinischer Parameter.

Beide Gruppen werden nach der Einführung mit klinischen Besuchen, TL und ADA in Woche 14 (INF 4), 26 und 52 nachuntersucht. Die Forscher gehen davon aus, dass ein größerer Anteil der Patienten im armaturenbrettgesteuerten Dosierungsarm in der 14. Behandlungswoche (primäres Ergebnis) eine therapeutische TL von IFX (7–20 µg/ml) erreichen wird. Zu den sekundären Ergebnissen gehören klinische und Laborparameter im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf die Therapie in Woche 52 der Behandlung, der Anteil der Patienten mit PNR und SLR, Patienten, die eine ADA entwickeln, sowie unerwünschte Ereignisse, Krankenhausaufenthalte und Operationen