Auswirkungen eines Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (H2RA) auf die Pharmakokinetik (PK) von Telaglenastat bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Gesunder erwachsener Mann oder Frau im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren beim Screening.
2. Hat mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis keine nikotinhaltigen Produkte (mehr als 5 Zigaretten / Äquivalent pro Woche) verwendet und hat negative Urin-Cotinin-Tests beim Screening, Tag 1 und Tag 7.
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 32,0 kg/m2, einschließlich, beim Screening.
4. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anamnese, körperliche Untersuchung, Laborprofile, Vitalzeichen oder EKGs, wie vom Hauptprüfarzt (PI) erachtet.

5. Für eine Frau im gebärfähigen Alter: entweder 14 Tage vor der ersten Dosis und bis 14 Tage nach der letzten Dosis eines oder mehrerer Studienmedikamente sexuell inaktiv (abstinent – ​​dh nicht sexuell aktiv mit einem männlichen Partner) sein eine der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden:

   1. Intrauterinpessar ohne Hormonfreisetzung mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments mit einer physikalischen Barrieremethode (z. B. Kondom, Diaphragma) vom Zeitpunkt des Screenings bis zur letzten Dosis eines Studienmedikaments. Ein Verhütungsmittel nur mit Progesteron (Progestin) ist zulässig.
   2. Eine physikalische Barrieremethode (z. B. Kondom, Diaphragma) für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments und bis zur letzten Dosis eines Studienmedikaments.
6. Darüber hinaus wird weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter geraten, bis zur letzten Dosis eines Studienmedikaments sexuell inaktiv zu bleiben oder dieselbe Verhütungsmethode beizubehalten.

7. Frauen im nicht gebärfähigen Alter, wie unten definiert, benötigen keine Empfängnisverhütung.

   Frauen im nicht gebärfähigen Alter:

   1. muss mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen worden sein:

      1. hysteroskopische Sterilisation;
      2. bilaterale Salpingektomie;
   1. Frauen mit einer Eileiterunterbindung weniger als ein Jahr vor Studienbeginn müssen einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen 3. nicht-chirurgische transzervikale Sterilisation (z. B. Essure®); 4. Hysterektomie; 5. bilaterale Ovarektomie ODER
   2. postmenopausal mit Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor der ersten Telaglenastat-Dosis mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 30 IE/ml sein.

8. Ein nicht vasektomierter männlicher Proband muss zustimmen, während der Studie bis zur letzten Dosis eines Studienmedikaments eine physische Barriere (z. B. Kondom oder Diaphragma) zu verwenden oder auf Geschlechtsverkehr mit weiblichen Partnern zu verzichten. (Für einen vasektomierten Mann sind keine Einschränkungen erforderlich, vorausgesetzt, seine Vasektomie wurde 4 Monate oder länger vor Studienbeginn durchgeführt. Ein Mann, der weniger als 4 Monate vor Beginn der Studie vasektomiert wurde, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein nicht vasektomierter Mann).

   a) Weibliche Teilnehmer mit einem vasektomierten männlichen Partner oder männliche Teilnehmer mit einer nicht gebärfähigen Partnerin benötigen keine Empfängnisverhütung.

9. Wenn männlich, muss zustimmen, bis zur letzten Dosis eines Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
10. Alanin- und Aspartataminotransferase- und Bilirubinspiegel ≤ der Obergrenze des Normalwerts oder vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet.
11. Versteht die Studienverfahren in der Einverständniserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert oder hat erhebliche emotionale Probleme oder es wird erwartet, dass es während der Durchführung der Studie erhebliche emotionale Probleme zeigt.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Krankheit nach Meinung des PI.
3. Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Ansicht des PI die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder ein zusätzliches Risiko für den Probanden durch seine Teilnahme an der Studie darstellt.
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch in den letzten 2 Jahren vor dem Screening.
5. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf die Studienmedikamente oder inaktive(n) Bestandteil(e).

6. Geschichte oder Vorhandensein von:

   1. Lebererkrankung, Pankreasinsuffizienz oder intestinale Malabsorption;
   2. Neuropathie oder Muskelerkrankungen;
   3. Anfälle;
   4. Asthma; Asthma im Kindesalter, das seit mindestens 5 Jahren vor Studienbeginn abgeklungen ist und keiner medizinischen Behandlung bedurfte, ist zulässig;
   5. Flüssigkeitsretention;
   6. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse, Myokardinfarkt oder Schlaganfall;
   7. Ulkuskrankheit oder Magen-Darm-Blutungen;
   8. Nierenpapillennekrose und andere Nierenschädigung;
   9. exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
7. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
8. Positive Urin-Drogen- oder Alkoholergebnisse beim Screening oder Check-in.
9. Positives Cotinin im Urin beim Screening oder Check-in.
10. Positive Ergebnisse beim Screening auf HIV-Typen 1 und 2, HBsAg oder Hepatitus-C-Virus.
11. Der Blutdruck im Sitzen (gemessen nach 5 Minuten in sitzender Position) beträgt weniger als 90/40 mmHg oder mehr als 140/90 mmHg beim Screening und nicht als Teil des EKG.
12. Die sitzende Herzfrequenz (gemessen nach 5 Minuten in sitzender Position) ist niedriger als 40 bpm oder höher als 100 bpm beim Screening und nicht als Teil des EKG.
13. Das QTcF-Intervall beträgt > 460 ms (Männer) oder > 480 ms (Frauen) oder wird vom PI beim Screening als klinisch abnormal erachtet.
14. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 90 ml/min, berechnet nach der Methode von Cockcroft und Gault beim Screening.

15. Unfähig, die Verwendung von Folgendem zu unterlassen oder vorwegzunehmen:

    1. Protonenpumpenhemmer (PPIs), Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (H2RAs), Puffermittel (z. B. Tums) oder andere Medikamente, die eine Wirkung auf die Magensäuresekretion haben können, beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments und während der gesamten Dauer lernen.
    2. Alle nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, pflanzliche Heilmittel oder Vitaminpräparate, beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments und während der gesamten Studie.
    3. Alle verschreibungspflichtigen Medikamente (einschließlich Hormonersatztherapie und Lithium), beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments und während der gesamten Studie.
16. Blutspende oder signifikanter Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
17. Plasmaspende innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
18. Vorhandensein einer medizinischen Vorgeschichte oder eines Zustands, der die Aufnahme von Magenmedikamenten einschränken kann (z. B. vorherige Magenoperation, Magenband, Whipple-Verfahren)
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments. Das 28-Tage-Fenster wird vom Datum der letzten Blutentnahme oder Dosierung, je nachdem, was später liegt, in der vorherigen Studie bis zum Tag 1 von Periode 1 der aktuellen Studie abgeleitet.