Eine klinische Phase-I/II-Studie mit WJ22096-Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an dieser Studie mit unterzeichneter Einverständniserklärung (ICF) nach vollständiger Aufklärung;
2. Alter ≥ 18 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose fortgeschrittener soliden Tumoren, bei denen eine Standardtherapie versagt hat, Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie besteht oder keine Standardtherapie verfügbar ist;
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 oder 1;
5. Geschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen;

6. Ausreichende hämatologische und Organfunktion mit folgenden Laborwerten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (keine Bluttransfusionen, hämatopoetische Stimulationsfaktoren oder humane Albuminpräparate innerhalb von 14 Tagen vor dem Test):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Thrombozyten (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L
   • Hämoglobin (Hb) > 90 g/L
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × obere Normgrenze (ULN) (oder ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen);
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr, berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 45 mL/min;
7. Alle akuten Toxizitäten aus vorherigen Antitumortherapien oder chirurgischen Eingriffen müssen auf Basislinien-Schweregrad oder auf ≤ Grad 1 nach NCI CTCAE v5.0 zurückgegangen sein (Ausnahmen: Alopezie oder Pigmentierung);

8. Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und während der Studienmedikamenten-Verabreichungsperiode und für 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Männliche Probanden, deren Sexualpartner WOCBP sind, müssen während der Studienmedikamenten-Verabreichungsperiode und für 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.

   Spezifische Einschlusskriterien:

9. Mindestens eine messbare Tumorläsion nach RECIST v1.1, ohne Biopsie der Zielläsion innerhalb der vorherigen 2 Wochen (gilt für Dosiserweiterungs- und Wirksamkeitserweiterungs-Kohorten);
10. Die Nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC)-Kohorte priorisiert die Aufnahme von Probanden mit G12C-Mutationen (gilt für die Wirksamkeitserweiterungs-Kohorte);
11. Probanden mit Bauchspeicheldrüsenkrebs müssen ≤ 2 vorherige Therapielinien erhalten haben (gilt für Dosiserweiterungs- und Wirksamkeitserweiterungs-Kohorte).

Ausschlusskriterien:

1. Allgemeine Bedingungen 1) Schwangere oder stillende Frauen; 2) Bekannte Allergie oder Kontraindikation gegen Bestandteile des Studienmedikaments; 3) Drogenmissbrauch in der Anamnese; 4) Alkoholmissbrauch (Alkoholismus) in der Anamnese; 5) Schwierigkeiten bei intravenöser Blutentnahme (z.B. Nadelphobie, Hämophobie in der Anamnese).
2. Vorherige oder begleitende Therapien 1) Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem FAK-Inhibitor; 2) Systemische Antitumormedikamenten-Therapie (z.B. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, endokrine Therapie) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis (oder, falls vorherige Antitumormedikamenten-Therapie erhalten, eine Auswaschperiode von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist), oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen, oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; 3) Verwendung von chinesischen Kräutermedikamenten mit antitumoraler Wirkung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; 4) Begleitende Anwendung von moderaten oder starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren, oder anderen Produkten (z.B. Grapefruitsaft), oder Inhibitoren oder Induktoren von P-gp; oder Absetzen solcher Mittel für weniger als 5 Halbwertszeiten oder 14 Tage (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis; 5) Bekannte Anamnese von Organtransplantation oder Stammzelltransplantation; größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, oder geplanter chirurgischer Eingriff während der Studienperiode; 6) Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Verabreichung (Ausnahme: Patienten, die Bestrahlung von ≤5% ihres Knochenmarkvolumens erhielten, sind unabhängig vom Zeitpunkt der Bestrahlung teilnahmeberechtigt).
3. Medizinische Anamnese, aktuelle Bedingungen und Laboranomalien 1) Aktive gastrointestinale (GI) Anomalien einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Notwendigkeit von intravenöser Ernährung, peptische Ulzera, chronischer Durchfall (z.B. Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom), oder Erbrechen, oder andere Faktoren, die nach Meinung des Prüfers die Arzneimittelabsorption, -metabolismus oder -ausscheidung signifikant beeinflussen können (z.B. Dünndarmstoma); 2) Klinisch unkontrollierte Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum, wie Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites oder Beckenerguss, die vom Prüfer als ungeeignet für die Aufnahme erachtet wird; 3) Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen, Meningealkarzinose oder Rückenmarkkompression. Folgende Patienten sind jedoch erlaubt: a. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen (z.B. Chirurgie, Strahlentherapie), die radiologisch mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis stabil sind und/oder keine neuen oder progressiven neurologischen Symptome oder Zeichen aufweisen, keinen Nachweis neuer oder vergrößerter Hirnmetastasen und die systemische Kortikosteroid-Therapie (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis abgesetzt haben; b. Probanden mit unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen, die keine Kortikosteroide benötigen; 4) Schlecht kontrollierter Bluthochdruck: systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg während des Screening-Zeitraums; 5) Unkontrollierter Diabetes mellitus (basale Nüchternglukose >8,9 mmol/L oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) >6,5%); 6) Klinisch signifikante Blutungssymptome oder offensichtliche Blutungsneigung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (z.B. gastrointestinale Blutung, peptische Ulkusblutung); 7) Aktive HBV- oder HCV-Infektion: Wenn HBsAg positiv ist oder/und anti-HBc positiv ist, muss HBV-DNA getestet werden, um zu bestätigen, dass sie über der quantifizierbaren Grenze liegt; Wenn anti-HCV positiv ist, muss HCV-RNA getestet werden, um zu bestätigen, dass die HCV-Viruslast über der quantifizierbaren Grenze liegt; 8) Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion oder bekannte Anamnese positiver HIV-Serologie; 9) Anamnese von Syphilis mit positiven Ergebnissen für sowohl spezifische (treponemale) als auch unspezifische (nicht-treponemale) Syphilis-Antikörper; 10) Vorliegen gleichzeitiger Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme (Ausnahmen: adäquat behandelte zervikale Karzinome in situ, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna, lokalisierter kutaner Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Prostatakrebs ohne Notwendigkeit antitumoraler Behandlung, Schilddrüsenkrebs, duktales Karzinom in situ der Brust und Urothelkarzinom ≤T1); 11) Auftreten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von: akutem Koronarsyndrom, kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] funktionelle Klasse ≥II), linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) <50%, zerebrovaskulärem Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Aneurysma, arterieller Dissektion oder anderen kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignissen von Grad 3 oder höher; 12) Arrhythmien (z.B. Bradykardie-Arrhythmien) oder Leitungssrörungen, die vom Prüfer als klinisch signifikant erachtet werden, angeborenes Long-QT-Syndrom oder nicht messbare oder Fridericia-korrigierte QTc >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen; 13) Vorliegen persistierender oder schwerer aktiver Infektionskrankheiten (einschließlich bakterieller, pilzlicher, viraler etc.), die intravenöse antinfektive Therapie erfordern; 14) Bekannte oder vermutete refraktäre Harnwegsinfektion (UTI) oder Anamnese rezidivierender UTIs (≥3 Episoden in den letzten 12 Monaten); 15) Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Studienergebnisse beeinflussen oder die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte.