Untersuchung von BEBT-607-Tabletten zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren mit KRAS G12C-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥18 Jahre, Geschlecht unbegrenzt.

2. Patienten mit histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen die Standardtherapie versagt hat, die Standardtherapie nicht vertragen oder keine Standardtherapie erhalten.

   A. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist die vorherige Erstlinienbehandlung fehlgeschlagen (einschließlich Chemotherapie oder Immuntherapie oder gezielter Therapie).

   B. Für Patienten mit Darmkrebs, die zumindest zuvor eine systemische Behandlung erhalten haben (Patienten mit Darmkrebs und hoher Mikrosatelliteninstabilität müssen mindestens Programmed Death 1 (PD-1) oder Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) erhalten haben. Therapie, falls klinisch anwendbar).

   C. Patienten mit anderen soliden Tumoren als NSCLC oder Darmkrebs sollten mindestens eine systemische Therapie und ein Behandlungsversagen erhalten haben.

3. Patienten im Stadium I b müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß Definition in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST1.1) aufweisen. Tumorläsionen, die zuvor einer Strahlentherapie oder einer anderen lokalen Behandlung unterzogen wurden, gelten nur dann als messbare Läsionen, wenn das Fortschreiten der Erkrankung an der Behandlungsstelle nach Abschluss der Behandlung eindeutig dokumentiert ist.
4. Der ECOG-Score liegt bei 0-1 und in den zwei Wochen vor der ersten Medikation ist kein Rückgang der körperlichen Beweglichkeit zu verzeichnen.
5. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 12 Wochen.
6. Bei Patienten mit KRAS-G12C-Mutation waren zuvor bestätigte genomische KRAS-GI2C-Mutationsergebnisse in Tumorgewebeproben und hämatologischen Proben akzeptabel.

7. Gute Organ- und Knochenmarksfunktion, vorausgesetzt, dass innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Zeitraum keine Bluttransfusion erfolgt ist und diese Ergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie vorliegen sollten:

   1. Die Knochenmarksfunktion sollte erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10^9/L: Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl.
   2. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (TBIL ≤ 2,0 × ULN für Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder TBIL ≤ 3,0 × ULN bei Probanden mit indirekten Bilirubinspiegeln, die auf die Quelle der extrahepatischen Erhöhung hinweisen); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (ALT und AST≤5×ULN, wenn Lebermetastasen auftreten).
   4. Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder innerhalb des Zielbereichs (wenn eine prophylaktische Antikoagulanzientherapie durchgeführt wird).
   5. Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsenfunktionstests sind normal oder ungewöhnlich asymptomatisch und erfordern keine Behandlung.
8. Die Elutionsdauer von makromolekularen Arzneimitteln und intravenösen Chemotherapeutika beträgt ≥4 Wochen, und die Elutionsdauer von oralem Fluorouracil und niedermolekularen zielgerichteten Arzneimitteln beträgt ≥2 Wochen.
9. Für fruchtbare Männer und Frauen ist es notwendig, 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments bereit zu sein, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden.
10. Hat innerhalb eines Monats vor der Teilnahme an dieser Studie nicht als Proband an einer klinischen Studie teilgenommen.
11. Remission auf den Ausgangsschweregrad oder die allgemeinen Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse (NCI CTCAE) Version 5.0 ≤ Stufe 1 aller akuten toxischen Reaktionen aus früheren Krebsbehandlungen oder chirurgischen Eingriffen (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die der Prüfer als Nr Sicherheitsrisiko für den Patienten).
12. Bereit, nach umfassendem Verständnis eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Fortgeschrittene Patienten mit einem kurzfristigen Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen (Patienten mit viszeraler Krise).
2. Symptomatische oder instabile Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS), gekennzeichnet durch klinisch symptomatisches Hirnödem, Rückenmarkskompression, kanzeröse Meningitis, Pia-Meningealerkrankung und/oder fortschreitendes Wachstum. Stabil ist definiert als: 1) anfallsfreier Status, der länger als 12 Wochen mit oder ohne Antiepileptika anhält; 2) Glukokortikoide sind nicht erforderlich; 3) Kontinuierlich mehrere aufeinanderfolgende bildgebende Untersuchungen (Scan-Intervall von mindestens 8 Wochen) zeigten einen stabilen Zustand.
3. Bekannte Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder Gl-Erkrankungen, die die Absorption oder den Metabolismus oraler Arzneimittel erheblich beeinträchtigen können.
4. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation (oder einer geplanten größeren Operation während des Studienzeitraums), einer Chemotherapie, Strahlentherapie, einem Prüfpräparat oder einer anderen Krebstherapie unterzogen hatten.
5. Bekannte oder vermutete allergische Symptome gegen einen Bestandteil der BEBT-607-Tabletten.
6. Der Patient erhielt in den 7 Tagen vor Studienbeginn die folgenden Behandlungen und plant, während der gesamten Behandlung die folgenden Medikamente zu verwenden: Medikamente, die als starke Inhibitoren/Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), Cytochrom P450 2C8 (CYP2C8) und Cytochrom bekannt sind P450 2D6(CYP2D6); Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall deutlich verlängern.
7. In Ruhe beträgt das QT-Intervall (QTc) > 470 ms (weiblich) bzw. > 450 ms (männlich) der mittleren Korrektur von Fridericia aus 3 Elektrokardiogramm-Tests (EKG) (Testen Sie nur erneut und nehmen Sie 3 mittlere Korrekturen vor, wenn das erste EKG QTc > 470 ms (weiblich) anzeigt >450 ms (männlich)); Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder einer nachgewiesenen langen QT-Synthese. Familienanamnese: klinisch bedeutsame Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmien oder aktuelle Einnahme von Antiarrhythmika oder Implantation eines Defibrillationsgeräts zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien.
8. Unkontrollierte Elektrolytstörungen können die Wirkung von QTc-verzögernden Arzneimitteln beeinträchtigen (z. B. Hypokalzämie < 1,0 mmol/l, Hypokaliämie < untere Normgrenze).
9. Vorherige Kombination von schwerer/instabiler Angina pectoris, anhaltender Arrhythmie nach NCI CTCAE Version 5.0 ≥ Level 2, Vorhofflimmern jeglicher Schwere, symptomatischer Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärem Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenembolie), Myokardinfarkt oder Koronar-/ Bypass-Transplantation der peripheren Arterie innerhalb von 6 Monaten.
10. Patienten mit Schlaganfall oder einer anderen schweren zerebrovaskulären Erkrankung in den 12 Monaten vor der Einschreibung.
11. Unkontrollierte aktive schwere Infektionen und klinisch signifikante aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS). Aktive Hepatitis B ist definiert als positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-Be-Antigen (HBeAg) mit HBV-DNA≥2000IU/ml (entspricht 10^4 Kopien/ml); Aktive Hepatitis C ist definiert als HCV-RNA oberhalb der oberen Nachweisgrenze.
12. Es gibt einen dritten Raumerguss, der nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden kann (z. B. übermäßige Pleuraflüssigkeit und Aszites).
13. Nach Einschätzung des Prüfarztes liegen Begleiterkrankungen vor, die die Patientensicherheit ernsthaft gefährden oder Patienten, die die Studie abschließen, beeinträchtigen (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes, schwere Autoimmunerkrankung, unkontrollierte interstitielle Pneumonie und Schilddrüsenerkrankung).
14. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Anomalien bei Labortests, die das Risiko einer Teilnahme an der Studie oder die mit der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundenen Risiken erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, sowie andere Erkrankungen, unter denen der Prüfer leidet hält den Patienten für eine Teilnahme an der Studie für ungeeignet.
15. Schwangere oder stillende Frauen. Definiert als Frauen in einem Zustand von der Empfängnis bis zum Schwangerschaftsabbruch, der durch einen Labortest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie festgestellt wurde.
16. Aktuelle oder aktive Selbstmordgedanken oder -verhalten.
17. Für Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen oder anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, papillärem Schilddrüsenkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses und duktalem Karzinom in situ der Brust, was wirksam war Die Erkrankung wurde in der Vergangenheit kontrolliert, ist nicht-invasiv und ist seit 5 Jahren weder wieder aufgetreten noch hat sie Metastasen gebildet.
18. Schluckbeschwerden, Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die dazu führen, dass Medikamente nicht über den Darm aufgenommen werden können, oder Erkrankungen, die die Aufnahme von BEBT-607 beeinträchtigen.
19. Bekannte aktive Tuberkulose.
20. Patienten mit Gilbert-Syndrom oder anderen Krankheiten, die während des Studienzeitraums zu einer erhöhten Anfälligkeit für abnormale Leberfunktionstests führen können.
21. Andere Situationen, die nach Einschätzung des Prüfers nicht für die Einbeziehung in Frage kommen.