Eine Studie zum Vergleich von AZD2014 mit Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Nierenkrebs (ZEBRA)

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch bestätigtes Nierenzellkarzinom mit messbaren Metastasen in der CT/MRT-Bildgebung. Es ist lediglich eine Komponente aus klaren Zellen erforderlich.
2. Radiologische fortschreitende Erkrankung unter gezielter VEGF-Therapie (RECIST v1.1). Die Exposition gegenüber mehr als einer gezielten VEGF-Therapielinie ist akzeptabel. Eine vorherige Behandlung mit anfänglichem Interferon oder IL-2 oder einem anderen experimentellen Wirkstoff ist akzeptabel (mit Ausnahme von Arzneimitteln, die speziell auf mTOR abzielen).
3. Nachweis einer messbaren Erkrankung (d. h. ≥ 1 bösartige Tumormasse, die in mindestens einer Dimension ≥ 20 mm mit konventioneller Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann, oder ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die muss eine kurze Achse ≥ 15 mm haben) mit Spiral-CT-Scan unter Verwendung eines zusammenhängenden Rekonstruktionsalgorithmus von 5 mm oder weniger). Knochenläsionen, Aszites, Peritonealkarzinomatose oder Miliärläsionen, Pleura- oder Perikardergüsse, Lymphangitis der Haut oder Lunge, zystische Läsionen oder bestrahlte Läsionen gelten nicht als messbar.

4. Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

   1. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Morbus Gilbert ausgenommen),
   2. Serumtransaminasen ≤3,0 x ULN (x5 bei Vorliegen von Lebermetastasen).
   3. Serumkreatinin ≤ 2 x ULN oder Cockcroft und Gault >30 ml/min
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L ohne Wachstumsfaktorunterstützung,
   5. Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
5. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
6. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
7. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
8. Lebenserwartung >12 Wochen
9. Mindestens 14 Tage seit dem Ende der vorherigen systemischen Behandlung (Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib), der Strahlentherapie oder des chirurgischen Eingriffs mit Abklingen aller behandlungsbedingten Toxizitäten auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1 oder zurück zum Ausgangswert, mit Ausnahme von Alopezie oder Hypothyreose. Zwischen der Bevacizumab- und der Interferontherapie sollte eine Lücke von 21 Tagen bestehen.
10. Nüchternblutzucker ≤8 mmol/l und HbA1C ≤7 %
11. Alter ≥18 Jahre

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Exposition gegenüber mTOR-Inhibitoren bei metastasiertem Nierenkrebs.
2. Frauen im gebärfähigen Alter. Die Definition des gebärfähigen Potenzials: Frauen zwischen Menarche und Menopause, die nicht dauerhaft oder operativ sterilisiert und zur Fortpflanzung fähig sind. Weibliche Patientinnen müssen chirurgisch unfruchtbar oder postmenopausal sein oder einer wirksamen Empfängnisverhütung während des Therapiezeitraums zustimmen. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.
3. Schwangere und stillende Frauen.
4. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem übermäßigen Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten führen würden oder die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden für den Einstieg in dieses Studium. Im Einzelnen sind folgende Indikationen kontraindiziert: Hereditäre Galakto-Intoleranz, Glukose-/Galaktose-Malabsorption und Laktosemangel
5. Unbehandelte klinisch symptomatische Hirn- oder Meningealmetastasen. Patienten mit Anzeichen klinisch stabiler Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie keine Kortikosteroide benötigen.
6. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte Krankheiten, z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber- oder Nierenerkrankungen.
7. Hinweise auf eine interstitielle fibrotische Lungenerkrankung (bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung).
8. Ungelöste Toxizität ≥ CTCAE v.4.0 Grad 2 (außer Alopezie und Hypothyreose) aufgrund einer früheren Krebstherapie.
9. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ oder lokalisiertem kontrolliertem Prostatakrebs) innerhalb von 5 Jahren, es sei denn, der Patient ist seit 2 Jahren krankheitsfrei und es liegt eine Gewebediagnose des primären Krebses von Interesse vor von einer Zielläsion.
10. Unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperlipidämie (> Grad 1)
11. Behandlung mit einem Prüfpräparat (ausgenommen VEGF-TKIs wie Pazopanib/Tivozanib) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Therapiedosis. Wenn das Prüfpräparat ein VEGF-TKI ist, dann 14 Tage vor der ersten Therapiedosis

12. Patienten, bei denen derzeit oder in den letzten 12 Monaten einer der folgenden Eingriffe oder Zustände aufgetreten ist:

    1. Koronararterien-Bypass-Transplantat
    2. Angioplastie
    3. Gefäßstent
    4. Herzinfarkt
    5. Angina pectoris
    6. Herzinsuffizienz New York Heart Association Grad ≥2
    7. Ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
    8. Supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
    9. Hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle oder
    10. Jede andere Blutung im Zentralnervensystem
13. Mittlerer Ruhe-QTcF ≥470 ms gemäß lokaler Messung
14. Abnormales ECHO zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <50 %)
15. Bekannte angeborene oder erworbene Immunschwäche
16. Bekannte aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion oder bekannte HIV-Infektion.
17. Andere begleitende Krebstherapie (einschließlich LHRH-Agonisten) außer Steroiden
18. Vorherige Knochenmarktransplantation
19. Alter <18 Jahre
20. Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt des Studienmedikaments