Sicherheit und Wirksamkeit von KL003-Zellinjektion bei schwerer Sichelzellenanämie

Einschlusskriterien:

• 12–50 Jahre alt (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings
• Diagnose einer Sichelzellanämie (SCD) mit einem βS/βS-, βS/β0- oder βS/β+-Genotyp.
• Mindestens 4 schwere vaso-okklusive Ereignisse (VOE) in den zwei Jahren vor der Einwilligung trotz unterstützender Maßnahmen (z. B. eines Schmerzmanagementplans).
• Karnofsky-Performance-Status (KPS)-Wert (für Probanden ≥16 Jahre) oder Lansky-Performance-Status (LPS)-Wert (für Probanden <16 Jahre) von ≥60.
• Hydroxyharnstoff (HU)-Versagen in der Vergangenheit oder nachgewiesene Unverträglichkeit gegenüber HU.
• Der Proband muss mindestens zwei Jahre vor der Einwilligung in einem medizinischen Zentrum behandelt und nachbeobachtet worden sein, das detaillierte Aufzeichnungen über seine Sichelzellanämie-Anamnese führt.
• Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren und Besuchstermine einzuhalten.
• Der Proband und/oder sein gesetzlicher Vertreter müssen freiwillig zustimmen, die Einwilligungserklärung unterschreiben und in der Lage sein, alle nach Protokoll erforderlichen Folgebeurteilungen durchzuführen.

Ausschlusskriterien:

• Schwere aktive Infektion (pilzlich, bakteriell, viral, Tuberkulose oder andere), einschließlich aktiver Hepatitis B (definiert als Serum-HBV-DNA ≥2000 IE/ml), aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, positivem humanem Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper oder aktiver Syphilis.
• Unzureichende Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl <1,0 × 10^9/l (<0,5 × 10^9/l für Probanden unter Hydroxyharnstoff-Behandlung) oder Thrombozytenzahl <100 × 10^9/l.
• Schwere zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich Vorgeschichte von signifikantem ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall, abnormalen transkraniellen Doppler (TCD)-Flussgeschwindigkeiten, die chronische Transfusionstherapie erfordern (>200 cm/s), Okklusion oder Stenose des Circulus arteriosus cerebri oder jeglicher Vorgeschichte von Moyamoya-Erkrankung.
• Baseline-Sauerstoffsättigung <90 % ohne Sauerstoffzufuhr (außer während SCD-Krisen, schwerer Anämie oder Infektion).
• Baseline-Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) <50 % (Hb-korrigiert) ohne Infektion. Wenn DLCO aufgrund von Alter oder kognitiven Einschränkungen nicht beurteilt werden kann, müssen normale Atemuntersuchung, Röntgenthorax ohne pulmonale Infiltrate und Sauerstoffsättigung mittels Pulsoxymetrie ≥90 % bei Raumluft vorliegen.
• Baseline-Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %
• Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie bei Baseline, definiert durch laufende pharmakologische Behandlung oder regelmäßigen oder intermittierenden Einsatz von Sauerstoffzufuhr.
• Baseline-geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <70 ml/min/1,73 m²
• Fortgeschrittene Lebererkrankung
• Definierte Kontraindikation für Stammzellsammlung.
• Frühere oder aktuelle Malignität, myeloproliferative Erkrankung oder Immundefizienzerkrankung.
• Weiße Blutkörperchenzahl <3,0 × 10^9/l und/oder Thrombozytenzahl <100,0 × 10^9/l nicht aufgrund von Hypersplenismus.
• Diagnose von kombinierter Alpha-Thalassämie (außer stillem Träger).
• Signifikante Eisenüberladung beim Screening, definiert als schwere Eisenüberladung in der Leber-MRT, oder Serumferritinspiegel >2000 ng/ml, oder kardialer T2* <10 ms.
• Positive irreguläre Erythrozytenantikörper oder Thrombozytenantikörper.
• Für allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet und identifizierter, williger, vollständig HLA-kompatibler Spender.
• Frühere Gentherapie oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Unmittelbares Familienmitglied mit bekanntem oder vermutetem familiärem Krebs-Syndrom (einschließlich, aber nicht beschränkt auf hereditäres Brust- und Eierstockkrebs-Syndrom, hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom-Syndrom und familiäre adenomatöse Polyposis).
• Diagnostizierte schwere psychiatrische Störung oder Prädisposition, die nach Meinung des Prüfers die Teilnahme an der klinischen Studie erheblich beeinträchtigen würde.
• Nicht korrigierbare Gerinnungsstörung oder Vorgeschichte schwerer hämorrhagischer Erkrankung.
• Jeglicher andere Zustand, der nach Meinung des behandelnden Arztes den Probanden für hämatopoetische Stammzelltransplantation ungeeignet macht.
• Bekannte Allergie gegen die Prüfsubstanz(en) (z. B. Plerixafor, Busulfan) oder deren Bestandteile.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder derzeitige Teilnahme.
• Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening erhalten.
• Schwanger oder stillend.
• Der Proband oder sein Partner ist nicht bereit, während der 32-monatigen Studienphase medizinisch akzeptable wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
• Unfähigkeit, Erythrozyten-Transfusion zu erhalten.
• Der Proband oder sein Elternteil/Vormund kann das Studienprotokoll nicht einhalten.
• Jeglicher andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht.