Bezpečnost a účinnost aplikace buněčné injekce KL003 u těžké srpkovité anémie

Kritéria pro zařazení:

• Věk 12–50 let (včetně) v době screeningu
• Diagnostikována srpkovitá anémie (SCD) s genotypem βS/βS, βS/β0 nebo βS/β+.
• V průběhu dvou let před informovaným souhlasem zaznamenána alespoň 4 závažná vazookluzivní příhody (VOE) navzdory podpůrné péči (např. plánu zvládání bolesti).
• Skóre Karnofského výkonnostního stavu (KPS) (pro subjekty ≥16 let) nebo skóre Lanskyho výkonnostního stavu (LPS) (pro subjekty <16 let) ≥60.
• V minulosti selhání léčby hydroxyureou (HU) kdykoli nebo prokázaná intolerance k HU.
• Subjekt musí být léčen a sledován alespoň dva roky před informovaným souhlasem ve zdravotnickém zařízení, které vedlo podrobné záznamy o jeho anamnéze srpkovité anémie.
• Být ochoten a schopen dodržovat všechny studijní postupy a harmonogram návštěv.
• Subjekt a/nebo jeho zákonný zástupce musí dobrovolně souhlasit s účastí, podepsat formulář informovaného souhlasu a být schopen absolvovat všechna sledovací hodnocení vyžadovaná protokolem.

Kritéria pro vyloučení:

• Jakákoli závažná aktivní infekce (houbová, bakteriální, virová, tuberkulóza nebo jiná), včetně aktivní hepatitidy B (definované jako HBV-DNA v séru ≥2000 IU/ml), aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní syfilis.
• Nedostatečná funkce kostní dřeně, definovaná jako absolutní počet neutrofilů <1,0 × 10^9/l (<0,5 × 10^9/l pro subjekty léčené hydroxyureou) nebo počet trombocytů <100 × 10^9/l.
• Závažné cerebrovaskulární onemocnění, včetně anamnézy významné ischemické nebo hemoragické cévní mozkové příhody, abnormálních rychlostí průtoku na transkraniální dopplerovské sonografii (TCD) vyžadujících chronickou transfuzní terapii (>200 cm/s), okluze nebo stenózy Willisova okruhu nebo jakékoli anamnézy moyamoya choroby.
• Klidová saturace kyslíkem <90 % bez dodatečné oxygenoterapie (s výjimkou období krize SCD, těžké anémie nebo infekce).
• Klidová difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) <50 % (korigovaná na Hb) při absenci infekce. Pokud nelze DLCO hodnotit z důvodu věku nebo kognitivních omezení, musí být normální respirační vyšetření, rentgen hrudníku bez plicních infiltrátů a saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií ≥90 % na vzduchu v místnosti.
• Klidová ejekční frakce levé komory (LVEF) <45 %
• Klinicky významná plicní hypertenze v klidu, definovaná jako nutnost pokračující farmakologické léčby nebo trvalého či občasného používání dodatečné oxygenoterapie.
• Klidová odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) <70 ml/min/1,73 m^2
• Pokročilé onemocnění jater
• Jasná kontraindikace k odběru kmenových buněk.
• Jakákoli předchozí nebo současná malignita, myeloproliferativní porucha nebo onemocnění imunodeficience.
• Počet bílých krvinek <3,0 × 10^9/l a/nebo počet trombocytů <100,0 × 10^9/l nezpůsobený hypersplenismem.
• Diagnóza kombinované alfa-thalassemie (s výjimkou němého přenašeče).
• Významné přetížení železem při screeningu, definované jako závažné přetížení železem na MRI jater, nebo hladiny feritinu v séru >2000 ng/ml, nebo srdeční T2* <10 ms.
• Pozitivní nepravidelné protilátky proti červeným krvinkám nebo protilátky proti trombocytům.
• Způsobilost pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk a identifikovaný ochotný, plně HLA-shodný dárce.
• Předchozí podání genové terapie nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Přímý rodinný příslušník se známým nebo podezřelým familiárním nádorovým syndromem (včetně, ale ne pouze, hereditárního syndromu karcinomu prsu a vaječníků, hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu a familiární adenomatózní polypózy).
• Diagnostikována závažná psychiatrická porucha nebo predispozice, která podle názoru vyšetřujícího lékaře by výrazně ohrozila schopnost účastnit se klinické studie.
• Nekorigovatelná porucha srážlivosti nebo anamnéza závažného hemoragického onemocnění.
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru ošetřujícího lékaře činí subjekt nevhodným pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
• Známá alergie na zkoumaný lék(y) (např. plerixafor, busulfan) nebo jejich složky.
• Účast nebo současná účast v jiné intervenční klinické studii do 3 měsíců před screeningem.
• Podání živé vakcíny do 6 týdnů před screeningem.
• Těhotenství nebo kojení.
• Subjekt nebo jeho partner(ka) není ochoten používat během 32měsíčního studijního období medicínsky přijatelnou účinnou antikoncepci.
• Neschopnost přijmout transfuzi červených krvinek.
• Subjekt nebo jeho rodič/opatrovník není schopen dodržovat studijní protokol.
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřujícího lékaře činí subjekt nevhodným pro účast v této studii.