Testen einer neuen Behandlungsstrategie zur Verbesserung der Sekundärprävention von Schlaganfällen bei älteren Erwachsenen: Die STROKE75+-Studie (STROKE75+)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an der Studie teilzunehmen:

1. Alter ≥75 Jahre am Tag der Einwilligungserklärung.

2. Diagnose eines akuten ischämischen Schlaganfalls innerhalb der letzten 12 Monate, der klinisch symptomatisch war und durch Neurobildgebung (CT oder MRT) bestätigt wurde, und für den der Behandlungsplan eine Einfach-Antithrombozytentherapie mit entweder Aspirin 81 mg täglich (80 mg täglich ist erlaubt) oder Clopidogrel (75 mg täglich) zur langfristigen sekundären Schlaganfallprävention ist.

   [Hinweis: Der qualifizierende Schlaganfall kann eine klinische transitorische ischämische Attacke sein, wenn es neurobildgebende Hinweise auf eine akute Ischämie/Infarkt in der Hirnbildgebung gab. Eine klinisch symptomatische akute intrakranielle Gefäßokklusion in der Angiographie, die sich ohne Infarkt rekanalisiert hat, ist für die Einschreibung berechtigt.]

3. Der Patient hatte nach dem qualifizierenden Schlaganfallereignis eine EKG-Überwachung (Holter, Telemetrie oder anderes kontinuierliches EKG-Überwachungsgerät) mit insgesamt mindestens 24 Stunden und ohne Episoden von Vorhofflimmern (oder Vorhofflattern) ≥6 Minuten UND ein routinemäßiges 12-Kanal-EKG innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung zeigt Sinusrhythmus (kein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern).
4. Schriftliche Einwilligungserklärung des Teilnehmers oder des gesetzlichen Vertreters.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien zum Ausgangszeitpunkt erfüllen, sind von der Einschreibung in die Studie ausgeschlossen:

1. Diagnose von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (AF), dokumentiert in der Patientenanamnese oder Untersuchung; jegliches AF in einem 12-Kanal-EKG; oder jegliche Episode von AF ≥6 Minuten in einem Holter oder anderem kontinuierlichen EKG-Monitor.

   [Hinweis: Folgendes sind keine Ausschlüsse und sind für die Einschreibung akzeptabel: Kurze subklinische, geräteerkannte AF mit einer maximalen Episodendauer <6 Minuten in einer kontinuierlichen EKG-Aufzeichnung; eine entfernte Vorgeschichte (>2 Jahre her) von transientem AF, das nur im Kontext einer Operation oder akuten Erkrankung jemals festgestellt wurde.]

2. Einer der folgenden 'Hochrisiko'-kardialen Emboliequellen basierend auf der Patientenanamnese und der post-Schlaganfall-Echokardiographie (transthorakal oder transösophageal) oder anderer kardialer Bildgebung innerhalb der letzten 12 Monate: Mechanische Herzklappe; intrakardialer Thrombus; Vorhofmyxom oder anderer Herzumor; kürzlicher (<4 Wochen) Myokardinfarkt; oder valvuläre Vegetationen oder diagnostizierte/verdächtige infektiöse Endokarditis.

   [Hinweis: Folgendes sind keine Ausschlüsse und sind für die Einschreibung akzeptabel: Bioprothetische Herzklappe; TAVI; offenes Foramen ovale (PFO) ohne geplanten Verschluss.]

3. Der Patient hat eine medizinische Notwendigkeit für eine chronische Antikoagulantientherapie oder duale Antithrombozytentherapie, oder duale oder dreifache antithrombotische Therapie (z.B. kürzliches akutes Koronarsyndrom oder vaskuläre Stent-Implantation, venöse Thromboembolie (TVT/LE), hyperkoagulabler Zustand) oder chronische nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID)-Therapie.
4. Die Ätiologie des qualifizierenden Schlaganfalls wird Vaskulitis, arterieller Dissektion, Migräne, Vasospasmus, Drogenmissbrauch, infektiöser Endokarditis, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom oder anderer Hochrisiko-Thrombophilie zugeschrieben; Moyamoya; CADASIL oder andere genetische Ursache; andere infektiöse oder entzündliche Ursache; oder einer iatrogenen/prozedurbedingten Ursache (z.B. postoperativer Schlaganfall).
5. Anamnese von gastrointestinaler Blutung oder einem anderen größeren Blutungsereignis innerhalb der letzten 12 Monate; aktive oder kürzliche spontane nicht-triviale Blutung (innerhalb der letzten 30 Tage); ungelöstes peptisches Ulkus; oder vom einschreibenden Prüfarzt als hohes Risiko für ernsthafte Blutung aus irgendeinem Grund eingeschätzt.
6. Hepatische Erkrankung assoziiert mit Koagulopathie; akute Hepatitis; chronisch aktive Hepatitis; schwere Lebererkrankung (Child-Pugh Klasse C); oder Zirrhose.
7. Erhält Hämodialyse oder Peritonealdialyse, oder Dialyse ist innerhalb der nächsten 12 Monate geplant.

8. Anamnese von CT-erkannter intrakranieller Blutung (intrazerebrale Blutung, Subarachnoidalblutung, subdurales Hämatom oder epidurales Hämatom).

   [Hinweis: Wenn es Hinweise auf hämorrhagische Transformation des qualifizierenden ischämischen Schlaganfalls in der Kopf-CT gab, oder andere intrakranielle Blutungen in der Kopf-CT nach dem qualifizierenden Schlaganfallereignis, dann muss vor der Randomisierung eine Kopf-CT dokumentiert werden, die die Auflösung der Blutung zeigt. Das Vorhandensein von asymptomatischen, zufällig in der MRT entdeckten parenchymalen Hirnmikroblutungen ist kein Ausschluss, aber kortikale oberflächliche Siderose oder konvexe Subarachnoidalblutung sind Ausschlüsse.]

9. Unkontrollierte Hypertonie (RR persistierend >160 mmHg systolisch oder >100 mmHg diastolisch) innerhalb der letzten 7 Tage vor der Einwilligungserklärung.

10. Einer der folgenden Laborausschlüsse (muss basieren auf den jüngsten verfügbaren klinisch erworbenen Routine-Blutwerten innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung):

    • berechnete Kreatinin-Clearance <30 mL/min (Cockroft Gault);
    • Thrombozytenzahl <100 x 109/L;
    • Hämoglobin <100 g/L;
    • INR >1,3
11. Körpergewicht <45 kg.

12. Der Patient erhält eines der folgenden Medikamente und kann es vor der Randomisierung nicht absetzen oder wechseln:

    • Jegliches Antikoagulans. Dazu gehören unfraktioniertes Heparin (UFH); jegliches niedermolekulares Heparin (LMWH) (z.B. Enoxaparin, Dalteparin, Nadroparin, Tinzaparin), Fondaparinux, Argatroban, oder anderes injizierbares Antikoagulans; Warfarin (Coumadin), Acenocumarol, DOACs z.B. Apixaban (Eliquis), Dabigatran (Pradaxa), nicht-Studien-Edoxaban (Lixiana), Rivaroxaban (Xarelto), oder anderes orales Antikoagulans; oder
    • Jegliches Antithrombozytenmedikament außer Aspirin 80 oder 81 mg täglich oder Clopidogrel 75 mg täglich. Dazu gehören Ticagrelor (Brillinta), Prasugrel (Effient), Dipyridamol, Aspirin/verzögerte Freisetzung Dipyridamol (Aggrenox), Cilostazol, Gp11b/IIIa-Inhibitoren z.B. Abciximab (ReoPro), Eptifibatid (Integrilin), Tirofiban (Aggrastat), und andere; oder
    • Duale Antithrombozytentherapie; oder
    • Tägliche nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID)-Einnahme; oder
    • Medikamente, die die Edoxaban-Konzentration erhöhen: Cyclosporin, Tacrolimus, Chinidin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (Ritonavir, Darunavir, Atazanivir, und andere), einschließlich Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid), das für COVID-19-Infektion verschrieben werden kann; oder
    • Medikamente, die die Edoxaban-Konzentration verringern: Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure, Rifampin/Rifampicin, Johanniskraut.
13. Totale Behinderung und Abhängigkeit (modifizierte Rankin-Skala Score=5 zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung).
14. Der Patient wird wahrscheinlich schlecht compliant oder unzuverlässig mit der Medikamenteneinnahme oder den Studien-Nachuntersuchungsterminen sein, oder die geschätzte Lebenserwartung ist <1 Jahr aufgrund eines schweren Schlaganfalls, Begleiterkrankung oder terminaler Erkrankung.
15. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen Edoxaban oder andere Kontraindikation für Edoxaban.
16. Jeglicher andere Zustand, der nach Meinung des einschreibenden Arztes die Hinzufügung von Edoxaban 15 mg einmal täglich zur Einfach-Antithrombozytentherapie nicht erlauben würde.
17. Einschreibung in eine andere klinische Studie mit einer Arzneimittelintervention, oder Einschreibung in eine andere klinische Studie mit einer Nicht-Arzneimittelintervention zur Schlaganfallprävention oder kardiovaskulären Prävention.