Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von CYT387 bei primärer Myelofibrose (PMF) oder Post-Polyzythämie Vera (PV) oder Post-essentieller Thrombozythämie (ET)

Die myeloproliferativen Neoplasien (MPN), insbesondere Polyzythämie vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET) und primäre Myelofibrose (PMF), sind eine vielfältige, aber miteinander verbundene Folge klonaler Erkrankungen pluripotenter hämatopoetischer Stammzellen (Tefferi et al., 2008). ). Die MPN weisen eine Reihe biologischer, pathologischer und klinischer Merkmale auf, darunter die relative Überproduktion einer oder mehrerer Zellen myeloischen Ursprungs, wachstumsfaktorunabhängige Koloniebildung in vitro, Knochenmarkshyperzellularität, extramedulläre Hämatopoese, Splenomegalie und Hepatomegalie sowie Thrombose und/oder Hämorrhagie Diathesen (Tefferi et al., 2005).

Hierbei handelt es sich um eine offene, nicht randomisierte Dosissteigerungsstudie, die in zwei Phasen durchgeführt werden soll: einer Einzelzentrums-Dosissteigerungsphase mit zusätzlicher Patientenzugabe (Teil 1), um die Sicherheit und Verträglichkeit von CYT387 zu bestimmen, und um eine therapeutische Dosis für den Bestätigungsteil der Studie zu ermitteln; und eine Dosisbestätigungsphase an mehreren Zentren (Teil 2), bei der es sich um eine Kohortenerweiterung bei oder unter der maximal tolerierten Dosis (MTD) von CYT387 handelt.

In Teil 1 der Studie werden die Patienten Dosisstufen in aufeinanderfolgenden Kohorten zugeordnet, beginnend mit einer Dosis in der ersten Kohorte von 100 mg/Tag, die oral als einzelne Tagesdosis verabreicht wird (d. h. QD: mindestens 20 und nicht mehr als 28). Stundenabstand, vorzugsweise im nüchternen Zustand mindestens eine Stunde vor und zwei Stunden nach einer Mahlzeit). Die Dosiserhöhung erfolgt zunächst mit einer Steigerung um das 1,5-fache. Basierend auf Informationen zur Toxizität und Wirksamkeit bei einer bestimmten Dosisstufe kann die Steigerung der Dosis jedoch nach Ermessen des Prüfarztes auf eine Steigerung um das 1,25-fache reduziert werden. Wenn bei einem Patienten eine Toxizität vom Grad 2 oder höher auftritt, darf die Dosiserhöhung bei jeder Dosisstufe nur in 1,25-fachen Schritten erfolgen.

Die MTD ist definiert als die höchste Dosisstufe, bei der > 2 von 6 Probanden eine DLT im ersten Zyklus entwickeln. Mit der Anrechnung neuer Dosisstufen kann nur dann begonnen werden, wenn alle Probanden mit der aktuellen Dosisstufe mindestens 28 Tage lang ab dem ersten Behandlungstag beobachtet wurden. Die empfohlene Phase-II-Dosis entspricht der MTD, sofern nicht eine signifikante klinische Aktivität (Wirksamkeit) unterhalb der MTD beobachtet wird. Mit Ausnahme der ersten Kohorte können die Dosierungen gegenüber den vorgesehenen Dosierungen für die nächste Kohorte verringert werden, wenn Toxizitäten vom Grad 2 oder höher beobachtet werden.

Zwanzig (20) Patienten erhalten CYT387 in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich (BID) im Abstand von ca. 10–12 Stunden, um die vergleichende Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Aktivität von CYT387 bei zweimal täglicher Verabreichung zu bestimmen. Zunächst werden maximal 6 (sechs) Patienten zur Sicherheitsbewertung aufgenommen. Wenn bei keinem der sechs Patienten eine DLT im ersten Zyklus auftritt, können die verbleibenden 14 Patienten nach Genehmigung durch das Data Safety Monitoring Board (DSMB) aufgenommen werden.

Im multizentrischen Teil der Studie (Teil 2) erhalten sechzig (60) zusätzliche Patienten eine Dosis von entweder 150 mg oder 300 mg einmal täglich (QD). Die Probanden werden im ersten Zyklus wöchentlich, im zweiten Zyklus alle zwei Wochen und am Ende jedes weiteren Zyklus für bis zu 9 CYT387-Behandlungszyklen untersucht. Wenn bei einem einzelnen Patienten nach 6-monatiger Therapie kein arzneimittelbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) aufgetreten ist, kann der Prüfer mit schriftlicher Zustimmung des unabhängigen Sicherheitsmonitors entscheiden, die monatliche Sicherheitsbewertung dieses Patienten von einem registrierten Arzt durchführen zu lassen ein vom Untersuchungszentrum entfernter Arzt. Die Probanden kehren 30 Tage nach Abschluss der letzten Dosis des Studienmedikaments zu einem Nachuntersuchungsbesuch zurück. Probanden, die eine mindestens stabile Erkrankung oder besser erreichen und das Medikament gut vertragen, können gemäß dem Verlängerungsprotokoll CCL09101E möglicherweise über die geplanten 9 Zyklen hinaus weiterhin CYT387 erhalten.