Estudio de pembrolizumab y cabozantinib en pacientes con carcinoma metastásico de células renales

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener documentación histológica o citológica de carcinoma de células renales.
2. Los sujetos deben tener enfermedad localmente avanzada, recurrente o metastásica.
3. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
4. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del ensayo.
5. Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
6. Tener una enfermedad medible o evaluable según RECIST 1.1.
7. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.4.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.

8. Disponibilidad confirmada de muestras tumorales de archivo representativas en bloques de parafina (preferido) o ≥ 10 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado.

   • Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión o sacabocados para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas.
   • El tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para la expresión de PD-L1 y, por lo tanto, no es aceptable.
   • Un sujeto con tejido de archivo insuficiente o no disponible puede ser elegible, previa discusión con el investigador principal, si el sujeto está dispuesto a dar su consentimiento para someterse a una extracción de muestras del tumor con núcleo, sacabocados o biopsia escisional/incisional previa al tratamiento.
9. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
10. Demostrar una función adecuada del órgano según lo definido por los valores de laboratorio deseados.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Las mujeres en edad fértil (Sección 5.7.2) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.7.2 - Anticoncepción, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
13. Los sujetos masculinos en edad fértil (Sección 5.7.1) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.7.1- Anticoncepción, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo esteroideterapia sistémica equivalente a ≥ 10 mg/día de prednisona, o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
4. Ha tenido tratamiento previo con pembrolizumab.
5. Ha tenido tratamiento previo con cabozantinib.

6. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

   - Nota: Los sujetos con hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal estables y tratados pueden calificar para el estudio

7. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

   • Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   • Los sujetos con hipertensión manejados con medicación son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   • Sujetos con endocrinopatía de grado ≤ 2 (p. hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal manejada con medicamentos) son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
8. Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas o una cirugía menor dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
9. Se permite el tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario, siempre que no se hayan observado eventos adversos de Grado ≥ 3 relacionados con el tratamiento (aparte de la endocrinopatía de Grado 3 tratada con terapia de reemplazo) y haya transcurrido al menos un mínimo de 28 días entre la última dosis del tratamiento anterior. y la propuesta del Ciclo 1 Día 1.
10. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma in situ o cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata de bajo grado, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN) y otros cánceres de bajo grado que, en opinión del investigador, sea adecuado para la vigilancia activa.
11. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Las metástasis activas del SNC se definirán como lesiones cerebrales que 1) requieren intervención con cirugía, radiocirugía estereotáctica (SRS) o radioterapia total del cerebro (WBRT) o 2) requieren terapia antiepiléptica, tratamiento con esteroides sistémicos o terapia intratecal. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas después de completar la terapia focal para metástasis cerebrales y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
13. Tiene antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
14. Tiene antecedentes de osteonecrosis de la mandíbula.
15. Tiene antecedentes de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.
16. Tiene antecedentes de dehiscencia de heridas o complicaciones que requieren intervención médica dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio.
17. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis no infecciosa activa.
18. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico con antibióticos intravenosos.

19. Tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    1. Desordenes cardiovasculares:

       • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
       • Hipertensión no controlada definida como PA sistólica sostenida > 150 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
       • Accidente cerebrovascular (incluido AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización.

    2. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

       • Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.
       • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización. Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el estudio.
    3. Tiene hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
    4. Manifestación conocida de enfermedad endobronquial. Se permiten pacientes con sospecha de enfermedad endobronquial en las imágenes que no tienen evidencia de enfermedad endobronquial en la broncoscopia. También se permiten pacientes con enfermedad endobronquial tratada siempre que se encuentren estables.
    5. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.
20. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
21. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
22. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
23. Tiene una incapacidad para tragar tabletas o cápsulas.
24. Tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
25. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
26. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
27. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.