Studie zu Pembrolizumab und Cabozantinib bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen über eine histologische oder zytologische Dokumentation des Nierenzellkarzinoms verfügen
2. Die Probanden müssen eine lokal fortgeschrittene, rezidivierende oder metastasierende Erkrankung haben.
3. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
4. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer der Studie verfügbar zu sein.
5. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
6. Eine messbare oder auswertbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.
7. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.4.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.

8. Bestätigte Verfügbarkeit von repräsentativen archivierten Tumorproben in Paraffinblöcken (bevorzugt) oder ≥ 10 ungefärbten Objektträgern mit zugehörigem Pathologiebericht.

   • Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions- oder Stanzbiopsien für Haut-, Subkutan- oder Schleimhautläsionen.
   • Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist für die PD-L1-Expression nicht auswertbar und daher nicht akzeptabel.
   • Ein Proband mit unzureichendem oder nicht verfügbarem Archivgewebe kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt in Frage kommen, wenn der Proband bereit ist, sich einer Vorbehandlungs-Stanz-, Stanz- oder Exzisions-/Inzisionsbiopsie-Probenentnahme des Tumors zu unterziehen.
9. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
10. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie durch die gewünschten Laborwerte definiert.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.2 – Empfängnisverhütung beschrieben. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
13. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.1) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.1 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie, die ≥ 10 mg/Tag Prednison entspricht, oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Hatte eine vorherige Behandlung mit Pembrolizumab.
5. Hatte eine vorherige Behandlung mit Cabozantinib.

6. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

   - Hinweis: Patienten mit stabiler, behandelter Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz können sich für die Studie qualifizieren

7. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Patienten mit medikamentös behandeltem Bluthochdruck sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Patienten mit Endokrinopathie ≤ Grad 2 (z. Hypothyreose oder medikamentös behandelte Nebenniereninsuffizienz) sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
8. Hat sich innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation oder einer kleineren Operation innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 unterzogen. Die Probanden müssen sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
9. Eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig, sofern keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse ≥ 3. Grades (außer Endokrinopathie Grad 3, die mit einer Substitutionstherapie behandelt wird) beobachtet wurden und mindestens 28 Tage zwischen der letzten Dosis der vorherigen Behandlung vergangen sind und der vorgeschlagene Zyklus 1 Tag 1.
10. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkrebs, Carcinoma-in-situ oder oberflächlicher Blasenkrebs, niedriggradiger Prostatakrebs, intraduktales papilläres muzinöses Neoplasma (IPMN) und andere niedriggradige Krebsarten, die nach Meinung des Prüfarztes für eine aktive Überwachung geeignet sind.
11. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Aktive ZNS-Metastasen werden als Hirnläsionen definiert, die 1) eine Intervention mit Operation, stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder Ganzhirnbestrahlung (WBRT) oder 2) eine antiepileptische Therapie, systemische Steroidbehandlung oder intrathekale Therapie erfordern. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen nach Abschluss der fokalen Therapie für Hirnmetastasen und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.
13. Hat eine Geschichte der Transplantation solider Organe.
14. Hat eine Vorgeschichte von Osteonekrose des Kiefers.
15. Hat eine Vorgeschichte eines reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms.
16. Hat eine Vorgeschichte von Wunddehiszenz oder Komplikationen, die eine medizinische Intervention innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt erfordern.
17. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
18. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie mit IV-Antibiotika erfordert.

19. Hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

       • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
       • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
       • Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung.

    2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

       • Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.
       • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung. Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Studie bestätigt werden.
    3. Hat klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
    4. Bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung. Patienten mit Verdacht auf eine endobronchiale Erkrankung in der Bildgebung, die keine Hinweise auf eine endobronchiale Erkrankung in der Bronchoskopie haben, sind zugelassen. Patienten mit behandelter endobronchialer Erkrankung sind ebenfalls zugelassen, sofern sie stabil sind.
    5. Läsionen, die in die großen Blutgefäße der Lunge eindringen.
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
21. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
22. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
23. Hat eine Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
24. Hat eine zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
25. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
26. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
27. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.