Studie pembrolizumabu a kabozantinibu u pacientů s metastatickým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít histologickou nebo cytologickou dokumentaci karcinomu ledviny
2. Subjekty musí mít lokálně pokročilé, recidivující nebo metastatické onemocnění.
3. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
4. Prohlásila ochotu dodržovat všechny postupy studie a být k dispozici po dobu trvání studie.
5. Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
6. Mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
7. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.4.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

8. Potvrzená dostupnost reprezentativních archivních vzorků nádorů v parafínových blocích (preferováno) nebo ≥ 10 nebarvených sklíček s přidruženou zprávou o patologii.

   • Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo excizivní, incizní nebo děrovací biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze.
   • Nádorová tkáň z kostních metastáz není hodnotitelná pro expresi PD-L1, a proto není přijatelná.
   • Subjekt s nedostatečnou nebo nedostupnou archivní tkání může být po projednání s hlavním zkoušejícím způsobilý, pokud je ochoten souhlasit s odběrem vzorku nádoru před léčbou, děrováním nebo excizní/incizní biopsií.
9. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
10. Prokázat adekvátní orgánovou funkci definovanou požadovanými laboratorními hodnotami.
11. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
12. Subjekty ve fertilním věku (část 5.7.2) musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.7.2 - Antikoncepce, po dobu studie až 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
13. Muži ve fertilním věku (oddíl 5.7.1) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.7.1- Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou steroidní terapii ekvivalentní ≥ 10 mg/den prednisonu nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
3. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
4. Podstoupil předchozí léčbu pembrolizumabem.
5. podstoupil předchozí léčbu cabozantinibem.

6. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

   - Poznámka: Do studie se mohou kvalifikovat subjekty se stabilní, léčenou hypotyreózou nebo nedostatečností nadledvin

7. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   • Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
   • Subjekty s hypertenzí léčenou medikací jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Subjekty s endokrinopatií ≤ 2. stupně (např. hypotyreóza nebo adrenální insuficience léčená medikací) jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
8. Absolvoval větší chirurgický zákrok během 4 týdnů nebo menší chirurgický zákrok během 2 týdnů před 1. dnem studie. Subjekty se před zahájením terapie musely adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
9. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu je povolena za předpokladu, že nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky stupně ≥ 3 související s léčbou (jiné než endokrinopatie stupně 3 zvládnutá substituční terapií) a mezi poslední dávkou předchozí léčby uplynulo alespoň 28 dní a navrhovaný cyklus 1 den 1.
10. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku, karcinom in situ nebo povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty nízkého stupně, intraduktální papilární mucinózní novotvar (IPMN) a jiné rakoviny nízkého stupně, které jsou podle názoru zkoušejícího vhodné pro aktivní sledování.
11. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Aktivní metastázy do CNS budou definovány jako mozkové léze, které 1) vyžadují chirurgický zákrok, stereotaktickou radiochirurgii (SRS) nebo radioterapii celého mozku (WBRT) nebo 2) vyžadují antiepileptickou léčbu, systémovou léčbu steroidy nebo intratekální terapii. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazováním po dobu alespoň čtyř týdnů po dokončení fokální terapie mozkových metastáz a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.
13. Má v minulosti transplantaci pevných orgánů.
14. Má v anamnéze osteonekrózu čelisti.
15. Má v anamnéze syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie.
16. Má anamnézu dehiscence rány nebo komplikací vyžadujících lékařskou intervenci do 6 měsíců od vstupu do studie.
17. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo aktivní, neinfekční pneumonitidu.
18. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu IV antibiotiky.

19. Má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    1. Kardiovaskulární poruchy:

       • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
       • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
       • Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před randomizací.

    2. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

       • Nádory napadající GI-trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatu nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
       • Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před randomizací. Před zahájením studie musí být potvrzeno úplné zhojení intraabdominálního abscesu.
    3. Má klinicky významnou hematurii, hematemezu nebo hemoptýzu > 0,5 čajové lžičky během 3 měsíců před randomizací.
    4. Známá manifestace endobronchiálního onemocnění. Pacienti s podezřením na endobronchiální onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních, kteří nemají žádné známky endobronchiálního onemocnění na bronchoskopii, jsou povoleni. Pacienti s léčeným endobronchiálním onemocněním jsou také povoleni za předpokladu, že jsou stabilní.
    5. Léze napadající hlavní plicní krevní cévy.
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
22. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
23. Má neschopnost spolknout tablety nebo kapsle.
24. Má dříve zjištěnou alergii nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
25. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
26. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
27. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.