Inhibidor de tirosina cinasa inmunomodulador oral en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (TITAN)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de enfermedad de tumor sólido metastásico o localmente avanzado para los cuales la terapia estándar no es efectiva, disponible, aceptable o intolerable.
2. Nivel de dosis 2 (20 mg) y superior: dispuesto a proporcionar biopsias tumorales iniciales y durante el tratamiento (3 semanas después del inicio del tratamiento con RXDX-106), siempre que el procedimiento sea clínicamente factible y el investigador no lo considere inseguro.
3. Se permite la terapia anticancerígena previa, incluido el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control.

4. Debe tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 según lo evaluado por tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI).

   a. Lesión o lesiones consideradas accesibles para la biopsia tanto antes como durante el tratamiento.

5. Hombres o mujeres de ≥18 años en el momento de la selección.

6. Valores de laboratorio de cribado:

   1. Hemoglobina ≥9 g/dL
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células/mm3
   3. Recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm3
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN)
   5. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × LSN
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2
   7. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
   8. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × LSN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
   9. TSH dentro de los límites normales al inicio del estudio (si no es WLN, entonces la T3 total o la T3 libre y la T4 libre deben estar dentro de los límites normales) o estable con el tratamiento.
7. Se permiten pacientes con metástasis del SNC estables tratadas que son asintomáticas (incluida la carcinomatosis leptomeníngea), si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al SNC según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales. Los pacientes que requieran esteroides deben estar en una dosis estable o decreciente (≤10 mg/día de dexametasona o equivalente) durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Se permite el uso de profilaxis de convulsiones.
8. Resolución de cualquier efecto tóxico clínicamente significativo de la terapia previa a grado 0 o 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), Versión 4.03 (excepto la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2).
9. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de <2.
10. Se aplican otros criterios de inclusión.

Criterio de exclusión:

1. Tratado con terapia sistémica contra el cáncer o un agente en investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. El lavado será de 2 semanas para la terapia con anticuerpos y la inmunoterapia.
2. Cirugía mayor 21 días o menos antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos adversos de dicho procedimiento.
3. Radioterapia en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio (radiación paliativa o radiocirugía estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia.

4. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

   a. Se permiten vacunas contra la gripe estacional y otras vacunas inactivadas que no contengan virus vivos.

5. Condición médica grave o inestable, como insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), cardiopatía isquémica, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, afección psiquiátrica, así como una arritmia cardíaca no controlada que requiera medicación (≥ grado 2, según NCI CTCAE v4.03), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o cualquier otra enfermedad médica concurrente significativa o inestable que, en opinión del investigador, impediría la terapia del protocolo.
6. Antecedentes de intervalo QTc prolongado no inducido farmacológicamente > 480 milisegundos.
7. Historial de otro cáncer previo o concurrente que podría interferir con la determinación de la evaluación de seguridad o eficacia de RXDX-106 con respecto a la malignidad de tumor sólido calificada.
8. Infección activa mayor que requiere antibióticos parenterales.
9. Infección por VIH conocida o infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes con estado desconocido en el momento de la inscripción deben someterse a pruebas durante la selección.
10. Incapaz de tragar medicamentos orales.
11. Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían razonablemente la absorción del fármaco.
12. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento inmunosupresor o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiere terapia inmunosupresora (p. requerimiento de terapia sistémica con >10 mg/día de equivalente de prednisona) o cualquier otro uso concurrente de terapia inmunosupresora.
13. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
14. Trastornos activos del epitelio pigmentario de la retina (EPR)/fotorreceptores como; retinitis pigmentosa, distrofias de conos y bastones, distrofia de Bests, enfermedad de Stargardt (STGD), degeneración macular.
15. Participación actual en otro estudio clínico de un agente, vacuna o dispositivo en investigación. La participación concomitante en estudios de observación es aceptable después de la aprobación del patrocinador.