Oraler immunmodulatorischer Tyrosinkinase-Inhibitor bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (TITAN)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumorerkrankung, für die eine Standardtherapie nicht wirksam, verfügbar, akzeptabel oder nicht tolerierbar ist.
2. Dosisstufe 2 (20 mg) und höher: bereit, Ausgangs- und Behandlungstumorbiopsien (3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit RXDX-106) bereitzustellen, vorausgesetzt, das Verfahren ist klinisch durchführbar und wird vom Prüfarzt nicht als unsicher erachtet.
3. Eine vorherige Krebstherapie ist erlaubt, einschließlich einer vorherigen Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren.

4. Muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben, wie durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt.

   A. Läsion(en), die für eine Biopsie sowohl vor als auch während der Behandlung als zugänglich erachtet werden.

5. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren beim Screening.

6. Screening-Laborwerte:

   1. Hämoglobin ≥9 g/dl
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥1500 Zellen/mm3
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3
   4. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt)
   8. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt)
   9. TSH zu Studienbeginn innerhalb normaler Grenzen (wenn nicht WLN, dann Gesamt-T3 oder freies T3 und freies T4 sollten innerhalb normaler Grenzen liegen) oder unter Behandlung stabil.
7. Patienten mit behandelten stabilen ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind (einschließlich leptomeningealer Karzinomatose), sind zugelassen, wenn es nach der ZNS-gerichteten Behandlung mindestens 4 Wochen lang keinen Hinweis auf eine Progression gibt, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns festgestellt wurde. Patienten, die Steroide benötigen, müssen mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn eine stabile oder abnehmende Dosis (≤ 10 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent) einnehmen. Die Anwendung der Anfallsprophylaxe ist erlaubt.
8. Auflösung aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute, Version 4.03 (mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2).
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von <2.
10. Es gelten andere Einschlusskriterien.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie oder einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament. Die Auswaschung dauert 2 Wochen für die Antikörpertherapie und die Immuntherapie.
2. Größere Operation 21 Tage oder weniger vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt hat.
3. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (palliative Bestrahlung oder stereotaktische Radiochirurgie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung). Die Patienten müssen sich von allen Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten erholt haben.

4. Hat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament eine Lebendvirusimpfung erhalten.

   A. Saisonale Grippe- und andere inaktivierte Impfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.

5. Schwerer oder instabiler Gesundheitszustand, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), ischämische Herzkrankheit, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, psychiatrischer Zustand sowie eine unkontrollierte Herzrhythmusstörung, die eine Medikation erfordert (≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE v4.03), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder jede andere signifikante oder instabile gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Protokolltherapie ausschließen würde.
6. Vorgeschichte von nicht pharmakologisch induziertem verlängertem QTc-Intervall >480 Millisekunden.
7. Vorgeschichte anderer früherer oder gleichzeitig bestehender Krebserkrankungen, die die Bestimmung der Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung von RXDX-106 in Bezug auf die qualifizierende Malignität eines soliden Tumors beeinträchtigen würden.
8. Schwere aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert.
9. Bekannte HIV-Infektion oder aktive Infektion mit Hepatitis B oder C. Patienten mit unbekanntem Status zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen während des Screenings getestet werden.
10. Unfähig, orale Medikamente zu schlucken.
11. Aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die die Arzneimittelabsorption vernünftigerweise beeinträchtigen würden.
12. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert (z. Erfordernis einer systemischen Therapie mit >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) oder einer anderen gleichzeitigen Anwendung einer immunsuppressiven Therapie.
13. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
14. Störungen des aktiven retinalen Pigmentepithels (RPE)/Photorezeptoren wie z. Retinitis pigmentosa, Zapfen-Stäbchen-Dystrophien, Bests-Dystrophie, Stargardt-Krankheit (STGD), Makuladegeneration.
15. Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat, Impfstoff oder Gerät. Die gleichzeitige Teilnahme an Beobachtungsstudien ist nach Zustimmung des Sponsors akzeptabel.