Oral immunmodulerende tyrosinkinasehæmmer hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer (TITAN)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumorsygdom, for hvilken standardbehandling ikke er effektiv, tilgængelig, acceptabel eller er utålelig.
2. Dosisniveau 2 (20 mg) og højere: villig til at give baseline og på behandling af tumorbiopsier (3 uger efter RXDX-106-behandlingsstart), forudsat at proceduren er klinisk gennemførlig og ikke anses for usikker af investigator.
3. Forudgående anticancerbehandling er tilladt, herunder forudgående checkpoint-hæmmerbehandling.

4. Skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 vurderet ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

   en. Læsion/læsioner, der anses for tilgængelige for biopsi til biopsier både før og under behandling.

5. Mænd eller kvinder i alderen ≥18 år ved screening.

6. Screening laboratorieværdier:

   1. Hæmoglobin ≥9 g/dL
   2. Absolut neutrofiltal ≥1500 celler/mm3
   3. Blodpladeantal ≥100.000 celler/mm3
   4. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN)
   5. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2
   7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia)
   8. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia)
   9. TSH inden for normale grænser ved baseline, (hvis ikke WLN, så skal total T3 eller fri T3 og fri T4 være inden for normale grænser) eller stabil med behandling.
7. Patienter med behandlede stabile CNS-metastaser, som er asymptomatiske (inklusive leptomeningeal carcinomatosis), tillades, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter CNS-styret behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse. Patienter, der har behov for steroider, skal have en stabil eller faldende dosis (≤10 mg/dag dexamethason eller tilsvarende) i mindst 2 uger før behandlingsstart. Brug af anfaldsprofylakse er tilladt.
8. Resolution af eventuelle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling til grad 0 eller 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 4.03 (undtagen alopeci og grad 2 perifer neuropati).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på <2.
10. Andre inklusionskriterier gælder.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandlet med systemisk anticancerterapi eller et forsøgsmiddel inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling. Udvaskning vil vare 2 uger til antistofterapi og immunterapi.
2. Større operation 21 dage eller mindre før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig over bivirkninger fra en sådan procedure.
3. Strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af studiets lægemiddelbehandling (palliativ stråling eller stereotaktisk strålekirurgi inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). Patienterne skal være kommet sig over alle strålebehandlingsrelaterede toksiciteter.

4. Har modtaget en levende-virus-vaccination inden for 30 dage før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling.

   en. Sæsoninfluenza og andre inaktiverede vacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.

5. Alvorlig eller ustabil medicinsk tilstand, såsom kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), iskæmisk hjertesygdom, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, psykiatrisk tilstand samt en ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin (≥ grad 2, ifølge NCI CTCAE v4.03), myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling eller enhver anden signifikant eller ustabil samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke protokolbehandling.
6. Anamnese med ikke-farmakologisk induceret forlænget QTc-interval >480 millisekunder.
7. Anamnese med anden tidligere eller samtidig cancer, der ville interferere med bestemmelsen af ​​sikkerheds- eller effektivitetsvurdering af RXDX-106 med hensyn til den kvalificerende solide tumor malignitet.
8. Større aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika.
9. Kendt HIV-infektion eller aktiv infektion med hepatitis B eller C. Patienter med ukendt status på indskrivningstidspunktet skal testes under screening.
10. Ude af stand til at sluge oral medicin.
11. Aktiv gastrointestinal sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der med rimelighed ville påvirke lægemiddelabsorptionen.
12. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling eller historie med autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi (f. behov for systemisk behandling med >10 mg/dag prednison-ækvivalent) eller enhver anden samtidig brug af immunsuppressiv terapi.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
14. Aktivt retinalt pigmentepitel (RPE)/fotoreceptorsygdomme såsom; retinitis pigmentosa, keglestavsdystrofier, Bests dystrofi, Stargardt sygdom (STGD), makuladegeneration.
15. Aktuel deltagelse i en anden klinisk undersøgelse af et forsøgsmiddel, en vaccine eller en enhed. Samtidig deltagelse i observationsstudier er acceptabel efter sponsorgodkendelse.