Estudio aleatorizado de fase III de optimización de dosis de imatinib frente a nilotinib en pacientes con leucemia mieloide crónica con respuesta subóptima a imatinib (LASOR)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años;
2. ECOG de 0, 1 o 2;

3. Ph+ LMC en PC definida como:

   • <15% de blastos en sangre periférica o médula ósea;
   • <30% de blastos + promielocitos en sangre periférica o médula ósea;

   • <20% de basófilos en sangre periférica;

     •≥100x109/L (≥ 100.000/mm3) plaquetas;

   • sin evidencia de compromiso de leucemia extramedular, con la excepción de hepatoesplenomegalia;

4. SoR a 400 mg de imatinib, definido como (mínimo de 20 metafases):

   • Sin respuesta citogenética entre ≥ 3 y < 6 meses (> 95 % de metafases Ph+); o
   • Sin PCyR en ≥ 6 a <12 meses (36 a 95 % de metafases Ph+ en la médula ósea); o
   • Sin CCyR en ≥ 12 a < 18 meses (1 a 35 % de metafases Ph+ en la médula ósea); Se permite la confirmación de SoR por FISH si BMK se realiza fuera de la ventana de detección hasta 4 semanas.
5. 400 mg/día de imatinib (sin dosis más altas) durante al menos 3 meses pero no más de 18 meses;
6. El uso previo de IFN, tomado antes del tratamiento con imatinib, se permite durante un máximo de 90 días, a menos que el motivo del cambio de IFN a imatinib haya sido la intolerancia.

7. Los parámetros deben estar presentes:

   • Creatinina <2,0 X LSN
   • Bilirrubina total <1,5 X ULN (< 3,0 X ULN si está relacionado con una enfermedad);
   • SGOT y SGPT < 2,5 X ULN;
   • Lipasa sérica ≤1,5 ​​X LSN;
   • Fosfatasa alcalina ≤2.5 X LSN
   • Potasio, fósforo, magnesio y calcio en suero ≥ LLN o corregido a WNL con suplementos antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
8. Consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Fase acelerada previa que incluye evolución clonal o LMC en crisis blástica;
2. Terapia previa con imatinib en combinación con cualquier otro fármaco para la CML que no sea hidroxiurea y/o anagrelida;

4. La terapia con imatinib comenzó más de 12 meses después de la fecha del diagnóstico original; 5. Incapaz de tolerar imatinib a 400 mg; 6. Tratamiento previo con cualquier otro inhibidor de la tirosina cinasa excepto Glivec y/o terapia para la LMC que no sea IFN, hidroxiurea y/o anagrelida; 7. Mielotoxicidad ≥ Grado 2 presente en el momento de la aleatorización, 8. Mutaciones T315I previamente documentadas; 9. Deterioro de la función cardíaca, incluido uno de los siguientes:

• Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Braquicardia en reposo clínicamente significativa (<50 lpm)
• QTcF >450 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF). Si QTc >450 y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a examinar al paciente para QTc para certificar QTc <450 mseg;
• Infarto de miocardio ≤ 12 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
• Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., CHF, hipertensión no controlada, angina inestable, taquiarritmias ventriculares o auriculares significativas) 10. Deterioro de la función GI o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio; 11 Tratado con inhibidores potentes de CYP3A4 que no se pueden suspender ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; 12. Recibe actualmente tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; 13. Historial de pancreatitis aguda previa dentro del año anterior al ingreso al estudio o historial médico de pancreatitis crónica; 14.SNC confirmado citopatológicamente conocido 15.Mujeres que están embarazadas, amamantando o en edad fértil sin una prueba de embarazo en orina negativa en la selección. Pacientes mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a usar precauciones anticonceptivas eficaces durante todo el ensayo y durante los 3 meses posteriores al final del ensayo. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles; dieciséis. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa; 17. Cualquier otra condición médica o quirúrgica clínicamente significativa que, según el criterio de los investigadores, deba impedir la participación; 18.Uso de un agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción; 19.Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.