Maleato de cediranib y sulfato de selumetinib en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas sólidas

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de cáncer que ahora se considera clínicamente irresecable y para quien no existe una terapia estándar; NOTA: solo para la cohorte de expansión de dosis máxima tolerada (MTD): se requiere histología de melanoma metastásico
• Las enfermedades medibles y no medibles son elegibles
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL (obtenido =< 21 días antes del registro)
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/uL (obtenidas =< 21 días antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 21 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas (obtenida =< 21 días antes del registro)
• Creatinina =< 1,5 x ULN (obtenida =< 21 días antes del registro)
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 gm/dL (obtenida =< 21 días antes del registro)
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (obtenida =< 21 días antes del registro)
• Depuración de creatinina > 50 ml/min, ya sea por fórmula de Cockcroft-Gault o análisis de recolección de orina de 24 horas (obtenido = < 21 días antes del registro)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1
• Dispuesto a regresar a Mayo para seguimiento
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Solo mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Solo fase de expansión: dispuesto a proporcionar muestras de sangre y tejido tumoral archivado para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la esperanza de vida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia =< 28 días antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas =< 42 días antes del registro
  • Inmunoterapia =< 28 días antes del registro
  • Terapia biológica =< 28 días antes del registro
  • Radioterapia =< 28 días antes del registro
  • Radiación a > 25% de la médula ósea
• Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos reversibles agudos de la quimioterapia previa independientemente del intervalo desde el último tratamiento

• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

  • Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] >= 150/95 a pesar de la terapia óptima)
  • Insuficiencia cardíaca Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %
  • Fibrilación auricular con frecuencia cardíaca > 100 latidos por minuto (lpm)
  • Cardiopatía isquémica inestable (infarto de miocardio [IM] dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento o angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana)
  • Pacientes que requieren agentes concomitantes que prolonguen el intervalo QT corregido (QTc)
• Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) conocidas sin tratamiento definitivo; Se puede considerar a los pacientes que han recibido tratamiento definitivo para las lesiones del SNC si no hay evidencia de progresión en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) obtenidas con 3 meses de diferencia.

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación)
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides) con la excepción de los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] y tienen un grupo de diferenciación [CD]4 conteo > 400 y no requieren terapia antirretroviral
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino; NOTA: si hay antecedentes o malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (es decir, terapia hormonal) para su cáncer
• Proteinuria superior a +1 en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia, a menos que la proteína urinaria < 1,5 g en un período de 24 horas (hr) o la relación proteína/creatinina en orina < 1,5
• Antecedentes de exposición a AZD2171 (cediranib), AZD6244 sulfato de hidrógeno o proteína quinasa quinasa activada por mitógeno (MEK), secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) asociada a retrovirus (Ras) u homólogo del oncogén viral de la leucemia murina v-RAF-1 (Raf) inhibidores (sorafenib); Nota: se permite el tratamiento previo con bevacizumab, sunitinib, pazopanib o aflibercept (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF] Trap)
• Cirugía dentro de las dos semanas anteriores al registro.
• Hemorragia significativa (> 30 ml de sangrado/episodio en los 3 meses anteriores) o hemoptisis (> 5 ml de sangre fresca en las 4 semanas anteriores)
• Intervalo QTc medio con corrección de Bazetts > 480 mseg (Criterios comunes de toxicidad [CTC] grado 1) en el electrocardiograma (ECG) de detección o antecedentes de síndrome de QT largo familiar
• Pacientes que no pueden tragar tabletas y cápsulas