Cediranib maleato e selumetinib solfato nel trattamento di pazienti con neoplasie solide

Criterio di inclusione:

• Prova istologica di cancro che è ora considerato clinicamente non resecabile e per il quale non esiste una terapia standard; NOTA: solo per la coorte di espansione della dose massima tollerata (MTD): è richiesta l'istologia del melanoma metastatico
• Le malattie misurabili e non misurabili sono ammissibili
• Capacità di fornire il consenso informato
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Piastrine (PLT) >= 100.000/uL (ottenuto =< 21 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 21 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche (ottenuto =< 21 giorni prima della registrazione)
• Creatinina = < 1,5 x ULN (ottenuto = < 21 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina (HgB) >= 9,0 gm/dL (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (ottenuta =<21 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina > 50 ml/min, mediante formula di Cockcroft-Gault o analisi della raccolta delle urine delle 24 ore (ottenuta =<21 giorni prima della registrazione)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
• Disposto a tornare a Mayo per il follow-up
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Solo donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Solo fase di espansione: disponibile a fornire campioni di sangue e tessuto tumorale archiviato per scopi di ricerca correlati

Criteri di esclusione:

• Terapia standard nota per la malattia del paziente che è potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosoureas =<42 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica =<28 giorni prima della registrazione
  • Radioterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Radiazioni a > 25% del midollo osseo
• Mancato recupero completo dagli effetti acuti e reversibili della precedente chemioterapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento

• Condizioni cardiache come segue:

  • Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna [PA] >= 150/95 nonostante la terapia ottimale)
  • Insufficienza cardiaca di classe New York Heart Association (NYHA) II o superiore o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%
  • Fibrillazione atriale con frequenza cardiaca > 100 battiti al minuto (bpm)
  • Cardiopatia ischemica instabile (infarto del miocardio [MI] entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento o angina che richiede l'uso di nitrati più di una volta alla settimana)
  • Pazienti che necessitano di agenti concomitanti che prolungano l'intervallo QT corretto (QTc)
• Metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale (SNC) note senza terapia definitiva; i pazienti che hanno ricevuto una terapia definitiva per le lesioni del SNC possono essere presi in considerazione se non vi è evidenza di progressione alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) ottenuta a distanza di 3 mesi

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie concomitanti o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca)
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) ad eccezione dei pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana [HIV] e con un cluster di differenziazione [CD]4 conta > 400 e che non richiedono terapia antiretrovirale
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Altro tumore maligno attivo = < 3 anni prima della registrazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice; NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (es. terapia ormonale) per il loro cancro
• Proteinuria superiore a +1 su due dipstick consecutivi prelevati a non meno di 1 settimana di distanza a meno che proteine ​​urinarie < 1,5 g in un periodo di 24 ore (ore) o rapporto proteine ​​urinarie/creatinina < 1,5
• Storia di esposizione a AZD2171 (cediranib), AZD6244 idrogeno solfato o protein chinasi chinasi attivata da mitogeno (MEK), sequenza di acido desossiribonucleico (DNA) associata a retrovirus (Ras) o v-RAF-1 omologo dell'oncogene virale della leucemia murina (Raf) inibitori (sorafenib); Nota: è consentita una precedente terapia con bevacizumab, sunitinib, pazopanib o aflibercept (fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF] Trap)
• Chirurgia entro due settimane prima della registrazione
• Emorragia significativa (> 30 mL di sanguinamento/episodio nei 3 mesi precedenti) o emottisi (> 5 mL di sangue fresco nelle 4 settimane precedenti)
• Intervallo QTc medio con correzione di Bazetts > 480 msec (Common Toxicity Criteria [CTC] grado 1) nell'elettrocardiogramma di screening (ECG) o anamnesi di sindrome del QT lungo familiare
• Pazienti che non sono in grado di deglutire compresse e capsule