Sapanisertib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Leucemia linfoblástica aguda definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y:

  • Recaído después de lograr la remisión
  • refractario a la terapia
  • Recién diagnosticados y no elegibles para la inducción de quimioterapia intensiva Nota: los pacientes con LLA de linaje T y de linaje B son elegibles para este ensayo; asimismo, son elegibles los pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) (siempre y cuando no sean candidatos a otras terapias para Ph+) y Ph-LLA
• Explosiones en la médula ósea de al menos el 10%
• Al menos 4 semanas sin ningún agente antineoplásico o en investigación previo; los pacientes pueden recibir hidroxiurea o glucocorticoides para la supresión de la leucocitosis, pero estos deben suspenderse al menos 24 horas (h) antes del inicio de la terapia
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida > 2 meses
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Glucosa en sangre en ayunas (FBG) < 130 mg/dL
• Hemoglobina A1C (HbA1C) < 7,0 %
• Se permite la recaída después del SCT, pero no la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa según el médico tratante; tampoco debe exceder el número de regímenes de inducción anteriores enumerados anteriormente; SCT no cuenta como línea de terapia
• Resultado negativo de la prueba de embarazo en suero; Nota: las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método (de barrera) efectivo adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según corresponda). exigido por el etiquetado local [p. prospecto del producto de los Estados Unidos (USPI), resumen de las características del producto (SmPC), etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera altamente eficaz antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MLN0128 (TAK-228)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Sin tratamiento previo con inhibidores de mTOR, excepto el tratamiento con rapalog como parte de la profilaxis o el tratamiento de injerto contra huésped (GVH)

• Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (si es VIH positivo)

  • Las personas infectadas por el VIH son elegibles siempre que cumplan con todos los criterios de elegibilidad del protocolo además de lo siguiente:

    • Sin antecedentes de enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que no sea un nadir histórico de células T CD4+ < 200/mm^3

    • Antes del diagnóstico de leucemia, la enfermedad del VIH no presentaba complicaciones, como lo demuestran:

      • Los recuentos de células T CD4+ fueron generalmente superiores a 300/mm^3
      • Las cargas virales del VIH eran inferiores a 200 copias/ml si recibían terapia anti-VIH
      • Si el VIH es recién diagnosticado o no hay antecedentes de uso de terapia anti-VIH, no hay condiciones definitorias de SIDA u otros síntomas relacionados con el VIH.
      • La zidovudina no está permitida como parte de la terapia anti-VIH
• Los pacientes con diabetes controlada con dieta o medicación pueden participar en el ensayo; la diabetes controlada se define como FBG < 130 mg/kL en el contexto de este estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia = < 4 semanas antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; se permite el tratamiento con glucocorticoides, hidroxiurea e inhibidores de la tirosina quinasa hasta 24 horas antes del inicio de la terapia
• Los pacientes con glóbulos blancos (WBC) > 30 000 no son elegibles para comenzar la terapia; sin embargo, está permitido usar glucocorticoides y/o hidroxiurea para disminuir los leucocitos periféricos a menos de 30 000, siempre que estos agentes se suspendan al menos 24 horas antes de la primera dosis de MLN0128 (TAK-228)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con otros cánceres activos conocidos; los cánceres de piel (basales o escamosos) están exentos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN0128 (TAK-228)
• No hay prohibiciones de medicamentos específicos sobre la base de interacciones anticipadas de fármaco a fármaco.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; sin evento miocárdico o cerebrovascular isquémico, colocación de marcapasos o embolia pulmonar dentro de los seis meses posteriores a la recepción de la primera dosis de MLN0128 (TAK-228)
• Cualquier paciente que reciba administración crónica de corticosteroides antes de la inscripción en el estudio no es elegible
• Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) > 480 milisegundos o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o Torsades de pointes
• No se permite la administración concomitante de ningún inhibidor de la bomba de protones (IBP) durante el estudio; los pacientes que reciben terapia con PPI antes de la inscripción deben dejar de usar el PPI durante 7 días antes de su primera dosis de los medicamentos del estudio