Selinexor, carfilzomib y dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (SINE)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales
• Mayor de 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Diagnóstico de mieloma múltiple según los criterios uniformes del International Myeloma Working Group (IMWG)

• Enfermedad medible por IMWG según lo definido por al menos uno de los siguientes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl
  • Proteína M en orina >= 200 mg en una recolección de 24 horas
  • Nivel de cadenas ligeras libres en suero >= 10 mg/dL siempre que la proporción de cadenas ligeras libres sea anormal
  • Plasmocitoma medible; si la medición del plasmocitoma es la única enfermedad medible, la elegibilidad del sujeto debe revisarse con el investigador principal principal (PI) antes de firmar el consentimiento
• Mieloma múltiple en recaída/refractario con enfermedad progresiva al ingreso al estudio

• Los sujetos deben haber sido tratados con al menos 2 terapias previas, incluido un inhibidor del proteasoma y un agente de unión a cereblon.

  • Los sujetos refractarios a carfilzomib pueden inscribirse durante todo el ensayo; El estado refractario a carfilzomib se define según los criterios del IMWG: enfermedad que no responde durante la terapia de rescate, o progresa dentro de los 60 días posteriores a la última terapia en pacientes que lograron una respuesta mínima (MR) o mejor en algún momento previo antes de progresar en el curso de su enfermedad
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros procedimientos del protocolo
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L; la detección prenatal debe ser independiente del apoyo del factor de crecimiento durante más de una semana para todos los pacientes
• Hemoglobina >= 8 g/dL; los sujetos pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos según lo indicado clínicamente según las pautas institucionales, pero la detección de hemoglobina debe ser independiente de la transfusión de glóbulos rojos durante al menos 3 días antes del día 1 del ciclo 1
• Recuento de plaquetas >= 50.000 mm^3; el recuento de plaquetas debe ser independiente de las transfusiones durante al menos 14 días para la elegibilidad
• Bilirrubina total = < 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total < 3 veces el LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces ULN; en el caso de metástasis hepática conocida (documentada radiológicamente y/o por biopsia), ALT = < 2,5 veces el ULN es aceptable
• Depuración de creatinina estimada >= 30 ml/min, calculada con la fórmula de Cockroft y Gault
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos duales durante el tratamiento y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección
• Los pacientes varones deben aceptar practicar la abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante el tratamiento y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes masculinos deben aceptar no donar semen o esperma durante el tratamiento y durante los 90 días posteriores a la última dosis de carfilzomib

Criterio de exclusión:

• Pacientes embarazadas o lactantes
• Radiación, quimioterapia o inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer = < 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1
• Terapia concurrente con tratamientos contra el cáncer aprobados o en investigación distintos de los esteroides
• Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores al día 1 del ciclo 1
• Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 4 meses previos a la aleatorización, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %, angina no controlada, antecedentes de enfermedad arterial coronaria grave, insuficiencia cardíaca grave no controlada arritmias que incluyen fibrilación auricular crónica no controlada/aleteo auricular, antecedentes de torsades de pointe, síndrome del seno enfermo o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción de grado 3, a menos que el sujeto tenga un marcapasos
• El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas o macroglobuleinemia de Waldenstrom o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel) o amiloidosis
• Hipertensión no controlada o diabetes no controlada dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización
• Infección no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis; los pacientes con infección controlada o con antibióticos profilácticos están permitidos en el estudio
• Se sabe que es seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Infección conocida por hepatitis A, B o C activa; o se sabe que es positivo para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) o HBsAg (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB])
• Neoplasia maligna no hematológica en los últimos 3 años con la excepción de a) carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas o cáncer de tiroides tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ de cuello uterino o mama; c) cáncer de próstata de grado 6 de Gleason o menos con niveles estables de antígeno prostático específico; o d) cáncer que se considera curado mediante resección quirúrgica o que es poco probable que afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como carcinoma de células de transición localizado de la vejiga o tumores benignos de las glándulas suprarrenales o del páncreas
• Pacientes con agudeza visual marcadamente disminuida en opinión del investigador tratante después de completar el examen oftalmológico de detección
• Neuropatía significativa (grados 3-4 o grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización
• Antecedentes conocidos de alergia a Captisol® (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
• Cualquier condición subyacente que interfiera significativamente con la absorción de un medicamento oral
• Afecciones psiquiátricas o médicas graves que podrían interferir con el tratamiento
• Contraindicación a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y antiplaquetarios, medicamentos antivirales o intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
• Sujetos con derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 14 días previos a la aleatorización
• Pacientes con problemas de coagulación y sangrado activo en el último mes previo al ciclo 1 día 1 (úlcera péptica, epistaxis, sangrado espontáneo)
• Exposición previa a Selinexor