Selinexor, Carfilzomib og Dexamethason til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose (SINE)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer
• 18 år eller ældre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Diagnose af myelomatose i henhold til International Myeloma Working Group (IMWG) ensartede kriterier

• Målbar sygdom ved IMWG som defineret ved mindst én af følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg i en 24-timers opsamling
  • Serumniveau af fri let kæde >= 10 mg/dL, forudsat at forholdet mellem fri let kæde er unormalt
  • Målbart plasmacytom; hvis plasmacytommåling er den eneste målbare sygdom, skal forsøgspersonens berettigelse gennemgås med den ledende principal investigator (PI) før underskrivelse af samtykke
• Recidiverende/refraktær myelomatose med progressiv sygdom ved studiestart

• Forsøgspersoner skal have været behandlet med mindst 2 tidligere behandlinger, herunder en proteasomhæmmer og et cereblonbindende middel

  • Forsøgspersoner, der er refraktære over for carfilzomib, kan tilmeldes under hele forsøget; carfilzomibs refraktære status er defineret af IMWG-kriterier: sygdom, der ikke reagerer under redningsbehandling, eller skrider frem inden for 60 dage efter sidste behandling hos patienter, som har opnået minimal respons (MR) eller bedre på et tidspunkt tidligere, før de udvikler sig i deres sygdomsforløb
• Evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolprocedurer
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L; Screening ANC bør være uafhængig af vækstfaktorstøtte i over en uge for alle patienter
• Hæmoglobin >= 8 g/dL; forsøgspersoner kan modtage transfusioner af røde blodlegemer som klinisk indiceret i henhold til institutionelle retningslinjer, men screening af hæmoglobin bør være uafhængig af transfusion af røde blodlegemer i mindst 3 dage før cyklus 1 dag 1
• Blodpladetal >= 50.000 mm^3; Trombocyttallet bør være uafhængigt af transfusioner i mindst 14 dage for at være berettiget
• Total bilirubin =< 2 gange den øvre grænse for normal (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på < 3 gange ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 gange ULN; i tilfælde af kendt (radiologisk og/eller biopsi dokumenteret) levermetastaser er ALT =< 2,5 gange ULN acceptabelt
• Estimeret kreatininclearance på >= 30 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockroft og Gault
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være enige om at praktisere afholdenhed eller bruge dobbelte præventionsmetoder under behandlingen og i 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest ved screening
• Mandlige patienter skal acceptere at praktisere afholdenhed eller bruge effektive barrierepræventionsmetoder under behandlingen og i 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd eller sædbehandling og i 90 dage efter sidste dosis carfilzomib

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er gravide eller ammende
• Stråling, kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden kræftbehandling =< 2 uger før cyklus 1 dag 1
• Samtidig terapi med godkendt eller afprøvende anticancer terapeutisk andet end steroider
• Større operation inden for fire uger før cyklus 1 dag 1
• Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 4 måneder før randomisering, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, ukontrolleret angina, anamnese med alvorlig koronararteriesygdom, svær ukontrolleret ventrikel arytmier inklusive ukontrolleret kronisk atrieflimren/atrieflimren, historie med torsades de pointe, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller grad 3 abnormiteter i ledningssystem, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker
• Forsøgsperson har plasmacelleleukæmi eller Waldenstroms makroglobulinæmi eller POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer) eller amyloidose
• Ukontrolleret hypertension eller ukontrolleret diabetes inden for 14 dage før randomisering
• Ukontrolleret infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for 14 dage før første dosis; patienter med kontrolleret infektion eller på profylaktisk antibiotika er tilladt i undersøgelsen
• Kendt for at være human immundefektvirus (HIV) seropositiv
• Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) eller HBsAg (hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen)
• Ikke-hæmatologisk malignitet inden for de seneste 3 år med undtagelse af a) tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellehudkræft eller skjoldbruskkirtelkræft; b) carcinom in situ af cervix eller bryst; c) prostatacancer af Gleason grad 6 eller derunder med stabile prostataspecifikke antigenniveauer; eller d) kræft, der anses for at være helbredt ved kirurgisk resektion eller usandsynligt vil påvirke overlevelsen under undersøgelsens varighed, såsom lokaliseret overgangscellekarcinom i blæren eller godartede tumorer i binyre- eller bugspytkirtlen
• Patienter med markant nedsat synsstyrke efter den behandlende efterforskers mening efter afslutning af screening oftalmologisk undersøgelse
• Signifikant neuropati (grad 3-4 eller grad 2 med smerte) inden for 14 dage før randomisering
• Kendt historie med allergi over for Captisol® (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib)
• Enhver underliggende tilstand, der væsentligt ville forstyrre absorptionen af ​​en oral medicin
• Alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der kan forstyrre behandlingen
• Kontraindikation til enhver af de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, inklusive overfølsomhed over for alle antikoagulations- og trombocythæmmende muligheder, antivirale lægemidler eller intolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende lunge- eller hjerteinsufficiens
• Personer med pleural effusion, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese inden for 14 dage før randomisering
• Patienter med koagulationsproblemer og aktiv blødning i den sidste måned før cyklus 1 dag 1 (mavesår, epistaxis, spontan blødning)
• Tidligere Selinexor eksponering