Selinexor, carfilzomib e desametasone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (SINE)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali
• Di età pari o superiore a 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri uniformi dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

• Malattia misurabile da IMWG come definita da almeno uno dei seguenti:

  • Proteina M sierica >= 0,5 g/dL
  • Proteina M urinaria >= 200 mg in una raccolta di 24 ore
  • Livello sierico di catene leggere libere >= 10 mg/dL a condizione che il rapporto delle catene leggere libere sia anormale
  • Plasmocitoma misurabile; se la misurazione del plasmocitoma è l'unica malattia misurabile, l'idoneità del soggetto deve essere rivista con il ricercatore principale principale (PI) prima della firma del consenso
• Mieloma multiplo recidivato/refrattario con malattia progressiva all'ingresso nello studio

• I soggetti devono essere stati trattati con almeno 2 terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente legante il cervello

  • I soggetti refrattari al carfilzomib possono arruolarsi durante lo studio; Lo stato refrattario al carfilzomib è definito dai criteri IMWG: malattia che non risponde durante la terapia di salvataggio o che progredisce entro 60 giorni dall'ultima terapia in pazienti che hanno raggiunto una risposta minima (MR) o migliore in precedenza prima di progredire nel decorso della malattia
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altre procedure del protocollo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L; lo screening dell'ANC dovrebbe essere indipendente dal supporto del fattore di crescita per più di una settimana per tutti i pazienti
• Emoglobina >= 8 g/dL; i soggetti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi come indicato clinicamente dalle linee guida istituzionali, ma lo screening dell'emoglobina deve essere indipendente dalla trasfusione di globuli rossi per almeno 3 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Conta piastrinica >= 50.000 mm^3; la conta piastrinica deve essere indipendente dalle trasfusioni per almeno 14 giorni per l'idoneità
• Bilirubina totale = < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 volte ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 volte ULN; in caso di metastasi epatiche note (documentate radiologiche e/o bioptiche), ALT = < 2,5 volte ULN è accettabile
• Clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza o utilizzare doppi metodi contraccettivi durante il trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di praticare l'astinenza o utilizzare efficaci metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare il seme o il trattamento dello sperma e per 90 giorni dopo l'ultima dose di carfilzomib

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza o in allattamento
• Radiazioni, chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale = < 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1
• Terapia concomitante con terapeutici antitumorali approvati o sperimentali diversi dagli steroidi
• Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima del ciclo 1 giorno 1
• Angina instabile o infarto miocardico nei 4 mesi precedenti la randomizzazione, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%, angina non controllata, anamnesi di malattia coronarica grave, ventricolare grave non controllato aritmie tra cui fibrillazione atriale cronica non controllata/flutter atriale, storia di torsioni di punta, sindrome del nodo del seno o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il soggetto non abbia un pacemaker
• Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare o macroglobuleinemia di Waldenstrom o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee) o amiloidosi
• Ipertensione non controllata o diabete non controllato entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Infezione incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 14 giorni prima della prima dose; i pazienti con infezione controllata o in profilassi antibiotica sono ammessi nello studio
• Noto per essere sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezione attiva nota da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) o HBsAg (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV])
• Tumore maligno non ematologico negli ultimi 3 anni ad eccezione di a) carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma tiroideo adeguatamente trattati; b) carcinoma in situ della cervice o della mammella; c) carcinoma della prostata di grado Gleason 6 o inferiore con livelli stabili di antigene prostatico specifico; o d) cancro considerato guarito dalla resezione chirurgica o che è improbabile che abbia un impatto sulla sopravvivenza durante la durata dello studio, come carcinoma a cellule transizionali localizzato della vescica o tumori benigni del surrene o del pancreas
• Pazienti con acuità visiva marcatamente ridotta secondo l'opinione dello sperimentatore curante dopo il completamento dell'esame oftalmologico di screening
• Neuropatia significativa (gradi 3-4 o grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Storia nota di allergia al Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib)
• Qualsiasi condizione sottostante che interferirebbe in modo significativo con l'assorbimento di un farmaco orale
• Gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità a tutte le opzioni anticoagulanti e antiaggreganti piastriniche, farmaci antivirali o intolleranza all'idratazione dovuta a compromissione polmonare o cardiaca preesistente
• Soggetti con versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Pazienti con problemi di coagulazione e sanguinamento attivo nell'ultimo mese prima del ciclo 1 giorno 1 (ulcera peptica, epistassi, sanguinamento spontaneo)
• Precedente esposizione a Selinexor