Selinexor, Carfilzomib a Dexamethason v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem (SINE)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi
• Ve věku 18 let nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Diagnostika mnohočetného myelomu podle jednotných kritérií International Myelom Working Group (IMWG).

• Onemocnění měřitelné pomocí IMWG, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl
  • M-protein v moči >= 200 mg při odběru za 24 hodin
  • Hladina volného lehkého řetězce v séru >= 10 mg/dl za předpokladu, že poměr volného lehkého řetězce je abnormální
  • Měřitelný plazmocytom; pokud je měření plazmocytomu jediným měřitelným onemocněním, musí být způsobilost subjektu přezkoumána s hlavním hlavním zkoušejícím (PI) před podepsáním souhlasu
• Recidivující/refrakterní mnohočetný myelom s progresivním onemocněním při vstupu do studie

• Subjekty musely být léčeny alespoň 2 předchozími terapiemi včetně inhibitoru proteazomu a látky vázající mozek

  • Subjekty, které jsou refrakterní na karfilzomib, se mohou zapsat během studie; Karfilzomib refrakterní stav je definován kritérii IMWG: onemocnění, které nereaguje během záchranné terapie nebo progreduje do 60 dnů od poslední terapie u pacientů, kteří v určitém bodě dříve dosáhli minimální odpovědi (MR) nebo lepší, než se rozvinula v průběhu onemocnění
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další protokolové postupy
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l; screening ANC by měl být u všech pacientů nezávislý na podpoře růstovým faktorem po dobu delší než jeden týden
• Hemoglobin >= 8 g/dl; subjekty mohou dostávat transfuze červených krvinek, jak je klinicky indikováno podle směrnic instituce, ale screening hemoglobinu by měl být nezávislý na transfuzi červených krvinek po dobu nejméně 3 dnů před cyklem 1 den 1
• počet krevních destiček >= 50 000 mm^3; Počet krevních destiček by měl být nezávislý na transfuzích po dobu nejméně 14 dnů, aby se způsobilost
• Celkový bilirubin = < 2násobek horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3násobek ULN)
• alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 násobek ULN; v případě známé (radiologicky a/nebo biopticky dokumentované) jaterní metastázy je přijatelné ALT =< 2,5násobek ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockrofta a Gaulta
• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním abstinence nebo používáním duálních metod antikoncepce během léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test
• Pacienti mužského pohlaví musí během léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku souhlasit s praktikováním abstinence nebo používáním účinných bariérových metod antikoncepce
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma ani léčbu spermií a po dobu 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Radiace, chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie =< 2 týdny před cyklem 1 den 1
• Souběžná léčba schváleným nebo zkoušeným protinádorovým léčivem jiným než steroidy
• Velká operace do čtyř týdnů před cyklem 1 den 1
• Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 4 měsíců před randomizací, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %, nekontrolovaná angina pectoris, závažné onemocnění koronárních tepen v anamnéze, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie včetně nekontrolované chronické fibrilace síní/flutter síní, anamnéza torsades de pointe, syndrom nemocného sinusu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo abnormality převodního systému stupně 3, pokud subjekt nemá kardiostimulátor
• Subjekt má plazmatickou leukémii nebo Waldenstromovu makroglobuleinemii nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo amyloidózu
• Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes během 14 dnů před randomizací
• Nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 14 dnů před první dávkou; pacienti s kontrolovanou infekcí nebo užívající profylaktická antibiotika jsou ve studii povoleni
• Je známo, že je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na virus hepatitidy C (HCV), ribonukleovou kyselinu (RNA) nebo HBsAg (povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV])
• Nehematologická malignita během posledních 3 let s výjimkou a) adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; b) karcinom in situ děložního čípku nebo prsu; c) rakovina prostaty Gleasonova stupně 6 nebo nižšího se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu; nebo d) rakovina, která je považována za vyléčenou chirurgickou resekcí nebo která pravděpodobně neovlivní přežití během trvání studie, jako je lokalizovaný karcinom z přechodných buněk močového měchýře nebo benigní nádory nadledvin nebo slinivky břišní
• Pacienti s výrazně sníženou zrakovou ostrostí podle názoru ošetřujícího zkoušejícího po dokončení screeningového oftalmologického vyšetření
• Významná neuropatie (stupně 3-4 nebo stupeň 2 s bolestí) během 14 dnů před randomizací
• Známá historie alergie na Captisol® (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
• Jakýkoli základní stav, který by významně narušoval absorpci perorálního léku
• Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušit léčbu
• Kontraindikace k některým požadovaným souběžným lékům nebo podpůrné léčbě, včetně přecitlivělosti na všechny antikoagulační a protidestičkové možnosti, antivirotika nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce
• Jedinci s pleurálními výpotky vyžadujícími torakocentézu nebo ascitem vyžadujícím paracentézu během 14 dnů před randomizací
• Pacienti s problémy s koagulací a aktivním krvácením v posledním měsíci před cyklem 1 den 1 (peptický vřed, epistaxe, spontánní krvácení)
• Předchozí expozice Selinexoru