Selinexor, Carfilzomibe e Dexametasona no Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário (SINE)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais
• Com 18 anos ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Diagnóstico de mieloma múltiplo de acordo com os critérios uniformes do International Myeloma Working Group (IMWG)

• Doença mensurável por IMWG conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL
  • Proteína M na urina >= 200 mg em uma coleta de 24 horas
  • Nível sérico de cadeia leve livre >= 10 mg/dL, desde que a proporção de cadeia leve livre seja anormal
  • Plasmocitoma mensurável; se a medição do plasmocitoma for a única doença mensurável, a elegibilidade do sujeito deve ser revisada com o investigador principal principal (PI) antes de assinar o consentimento
• Mieloma múltiplo recidivado/refratário com doença progressiva no início do estudo

• Os indivíduos devem ter sido tratados com pelo menos 2 terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma e um agente de ligação ao cereblon

  • Indivíduos refratários ao carfilzomibe podem se inscrever durante o estudo; o status refratário ao carfilzomibe é definido pelos critérios do IMWG: doença que não responde durante a terapia de resgate ou progride dentro de 60 dias após a última terapia em pacientes que atingiram resposta mínima (RM) ou melhor em algum ponto antes de progredir no curso da doença
• Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros procedimentos de protocolo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L; triagem ANC deve ser independente do suporte de fator de crescimento por mais de uma semana para todos os pacientes
• Hemoglobina >= 8 g/dL; os indivíduos podem receber transfusões de glóbulos vermelhos conforme clinicamente indicado pelas diretrizes institucionais, mas a triagem de hemoglobina deve ser independente da transfusão de glóbulos vermelhos por pelo menos 3 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Contagem de plaquetas >= 50.000 mm^3; a contagem de plaquetas deve ser independente de transfusões por pelo menos 14 dias para elegibilidade
• Bilirrubina total = < 2 vezes o limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3 vezes o LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 vezes LSN; no caso de metástase hepática conhecida (radiológica e/ou documentada por biópsia), ALT = < 2,5 vezes o LSN é aceitável
• Depuração de creatinina estimada de >= 30 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockroft e Gault
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em praticar a abstinência ou usar métodos duplos de contracepção durante o tratamento e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo na triagem
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em praticar a abstinência ou usar métodos contraceptivos de barreira eficazes durante o tratamento e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar sêmen ou tratamento de esperma e por 90 dias após a última dose de carfilzomibe

Critério de exclusão:

• Pacientes grávidas ou lactantes
• Radiação, quimioterapia ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena = < 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1
• Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação, exceto esteróides
• Cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas antes do ciclo 1 dia 1
• Angina instável ou infarto do miocárdio nos 4 meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%, angina descontrolada, história de doença arterial coronariana grave, ventricular descontrolada grave arritmias, incluindo fibrilação atrial crônica não controlada/flutter atrial, história de torsades de pointe, síndrome do nódulo sinusal ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução de grau 3, a menos que o indivíduo tenha um marca-passo
• O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas ou macroglobuleinemia de Waldenstrom ou síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose
• Hipertensão não controlada ou diabetes não controlada dentro de 14 dias antes da randomização
• Infecção não controlada requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 14 dias antes da primeira dose; pacientes com infecção controlada ou em uso de antibióticos profiláticos são permitidos no estudo
• Conhecido por ser soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou sabidamente positivo para o vírus da hepatite C (HCV), ácido ribonucléico (RNA) ou HBsAg (antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBV])
• Malignidade não hematológica nos últimos 3 anos, com exceção de a) carcinoma basocelular adequadamente tratado, câncer de pele de células escamosas ou câncer de tireoide; b) carcinoma in situ do colo do útero ou da mama; c) câncer de próstata grau Gleason 6 ou inferior com níveis estáveis ​​de antígeno prostático específico; ou d) câncer considerado curado por ressecção cirúrgica ou improvável de afetar a sobrevida durante a duração do estudo, como carcinoma de células transicionais localizado da bexiga ou tumores benignos da adrenal ou pâncreas
• Pacientes com acuidade visual acentuadamente diminuída na opinião do investigador responsável após a conclusão do exame oftalmológico de triagem
• Neuropatia significativa (graus 3-4, ou grau 2 com dor) dentro de 14 dias antes da randomização
• História conhecida de alergia a Captisol® (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
• Qualquer condição subjacente que interfira significativamente na absorção de um medicamento oral
• Condições psiquiátricas ou médicas graves que podem interferir no tratamento
• Contraindicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a todas as opções de anticoagulação e antiplaquetários, medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente
• Sujeitos com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 14 dias antes da randomização
• Pacientes com problemas de coagulação e sangramento ativo no último mês antes do ciclo 1 dia 1 (úlcera péptica, epistaxe, sangramento espontâneo)
• Exposição anterior ao Selinexor