Altas dosis de aldesleukina e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
• Diagnóstico histológico o citológico de melanoma cutáneo que se considera no resecable (etapa III) o metastásico (etapa IV); Se excluye el melanoma ocular y mucoso.
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL
• Plaquetas >= 75 x 10^3/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; se puede transfundir)
• Creatinina =< 2,0 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN para pacientes sin metástasis hepáticas, =< 5 veces para pacientes con metástasis hepáticas
• Bilirrubina =< 2,0 x ULN, (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Sin infección activa o crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C; no se requieren pruebas a menos que se sospeche clínicamente
• Estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0-1)
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida de más de tres meses al comienzo del ensayo.
• Los pacientes deben tener una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral que esté libre de metástasis activas; las metástasis que han sido tratadas con radiación o resección quirúrgica, son estables durante al menos 4 semanas y no requieren esteroides son elegibles
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento de melanoma en etapa inicial completamente resecado, que comprende interferón, radioterapia o terapia de vacuna experimental, y en el entorno metastásico el paciente puede haber recibido tratamiento como quimioterapia, inmunoterapia (excepto tratamiento previo con ipilimumab e IL-2), y otro agente experimental que se completó 4 semanas antes de la inscripción
• Prueba de esfuerzo cardíaco normal para pacientes mayores de 50 años
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) > 65% de la predicción para aquellos pacientes con metástasis pulmonares extensas o antecedentes de enfermedad pulmonar crónica
• Capacidad vital forzada (FVC)> 65% de la predicción para aquellos pacientes con metástasis pulmonares extensas o antecedentes de enfermedad pulmonar crónica

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo; en general, la decisión sobre los métodos apropiados para prevenir el embarazo debe determinarse mediante conversaciones entre el investigador y el sujeto del estudio; WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica; La posmenopausia se define como:

  • Amenorrea >= 12 meses consecutivos sin otra causa, o
  • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >= 35 mUI/mL
  • Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o donde su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil
  • WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas antes del inicio de ipilimumab
  • Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio (y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación) de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier otra forma de malignidad en la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Se excluyen los pacientes con melanoma primario ocular o de mucosas.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. Síndrome de Guillain-Barré y Miastenia Gravis)
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos (EA), como una condición asociada con diarrea frecuente.
• Pacientes con afecciones cardíacas subyacentes que no se consideren elegibles para cirugía por consulta de cardiología; pacientes con cambios isquémicos reversibles en la prueba de esfuerzo cardíaco
• Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab)
• Antecedentes de tratamiento previo con IL-2, ipilimumab o inhibidor o agonista previo del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4)
• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos

• Mujeres en edad fértil (WOCBP), que:

  • No desea o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 8 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
  • Tener una prueba de embarazo positiva al inicio, o
  • Está embarazada o amamantando
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa)