Wysokie dawki aldesleukiny i ipilimumabu w leczeniu pacjentów z czerniakiem w stadium III-IV, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne czerniaka skóry, który jest uważany za nieoperacyjnego (stadium III) lub przerzutowego (stadium IV); wykluczono czerniaka oka i błon śluzowych
• Białe krwinki (WBC) >= 2000/ul
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul
• Płytki >= 75 x 10^3/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 80 g/l; może być przetaczana)
• Kreatynina =< 2,0 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, =< 5-krotnie u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Bilirubina =< 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
• Brak znanego aktywnego lub przewlekłego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C; testy nie są wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie
• Stan sprawności (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0-1)
• Na początku badania oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać trzy miesiące
• Pacjenci muszą mieć rezonans magnetyczny mózgu (MRI), który jest wolny od aktywnych przerzutów; przerzuty, które zostały poddane radioterapii lub resekcji chirurgicznej, są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie i nie wymagają sterydów, kwalifikują się
• Pacjenci mogli otrzymać leczenie całkowicie usuniętego czerniaka we wczesnym stadium, obejmujące interferon, radioterapię lub eksperymentalną terapię szczepionką, a w przypadku przerzutów pacjent mógł otrzymać leczenie, takie jak chemioterapia, immunoterapia (z wyjątkiem wcześniejszego leczenia ipilimumabem i IL-2), i innym środkiem eksperymentalnym, który został ukończony 4 tygodnie przed włączeniem
• Normalny test wysiłkowy serca dla pacjentów powyżej 50 roku życia
• Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) > 65% wartości przewidywanej dla pacjentów z rozległymi przerzutami do płuc lub przewlekłą chorobą płuc w wywiadzie
• Natężona pojemność życiowa (FVC) > 65% wartości przewidywanej dla pacjentów z rozległymi przerzutami do płuc lub przewlekłą chorobą płuc w wywiadzie

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas całego badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę; ogólnie rzecz biorąc, decyzja dotycząca odpowiednich metod zapobiegania ciąży powinna zostać podjęta w drodze dyskusji między badaczem a pacjentką; WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie; okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
  • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >= 35 mIU/ml
  • Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę
  • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu
  • Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania (i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu) w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę

Kryteria wyłączenia:

• Każda inna postać nowotworu, w przypadku której pacjentka była wolna od choroby przez mniej niż 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy
• Pacjenci z pierwotnym czerniakiem oka lub błony śluzowej są wykluczeni
• Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis)
• Wszelkie podstawowe schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza uczynią podawanie ipilimumabu niebezpiecznym lub zaciemnią interpretację zdarzeń niepożądanych (AE), takich jak stan związany z częstą biegunką
• Pacjenci z chorobami serca, którzy zostali uznani za niekwalifikujących się do operacji na podstawie konsultacji kardiologicznej; u pacjentów z odwracalnymi zmianami niedokrwiennymi serca w teście wysiłkowym
• Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w profilaktyce chorób zakaźnych (do 1 miesiąca przed lub po jakiejkolwiek dawce ipilimumabu)
• Historia wcześniejszego leczenia IL-2, ipilimumabem lub wcześniejszym inhibitorem lub agonistą cytotoksycznego antygenu limfocytów T 4 (CTLA4)
• Jednoczesna terapia z którymkolwiek z poniższych: interferonem lub innymi schematami immunoterapii nieobjętymi badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne terapie badawcze; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które:

  • nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 8 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
  • Mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
  • Są w ciąży lub karmią piersią
• Więźniowie lub osoby przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)