Estudio de eficacia y seguridad de mepolizumab en sujetos con síndrome hipereosinofílico severo (SHE)

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento/asentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo
• Doce años de edad o más, al momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado
• Sujetos que han sido diagnosticados con HES durante al menos 6 meses en la aleatorización
• Antecedentes de dos o más brotes de HES en los últimos 12 meses antes de la selección. Los brotes históricos de SHE se definen como un empeoramiento documentado de los síntomas clínicos o del recuento de eosinófilos en sangre relacionado con el SHE que requiere un aumento del tratamiento. Al menos un brote de HES en los últimos 12 meses no debe estar relacionado con una disminución en la terapia de HES durante las 4 semanas anteriores al brote.
• Los sujetos deben tener un recuento de eosinófilos en sangre >=1000 células/µL presente en la muestra recolectada durante la selección (dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización).
• Los sujetos deben recibir una dosis estable de terapia HES durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. La terapia HES incluye pero no se limita a la terapia con corticosteroides orales, inmunosupresores y citotóxicos.
• Masculino o femenino. Una mujer es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y no tiene potencial reproductivo o potencial reproductivo y acepta usar un método altamente efectivo para evitar el embarazo desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• HES potencialmente mortal o comorbilidades HES potencialmente mortales: gravedad de la enfermedad HES potencialmente mortal tal que la probabilidad de muerte es alta a menos que el curso de la enfermedad se interrumpa dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización.
• Sujetos que tienen anomalías endocrinas, autoinmunes, metabólicas, neurológicas, renales, gastrointestinales, hepáticas, hematológicas, respiratorias o de cualquier otro sistema conocidas, preexistentes y clínicamente significativas que no están asociadas con HES y no están controladas con el tratamiento estándar.
• Eosinofilia de significado clínico desconocido
• Hallazgo del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones: Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) > 450 mseg o QTc > 480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz de His o un hallazgo ECG anormal del ECG de 12 derivaciones realizado en la Visita 1 si se considera que ser clínicamente significativo y afectaría la participación del sujeto durante el estudio según la evaluación del investigador.
• Sujetos con antecedentes documentados de cualquier daño cardíaco clínicamente significativo antes de la selección que, en opinión del investigador, afectaría la participación del sujeto durante el estudio.
• Anomalía/enfermedad hepática: alanina transaminasa (ALT) >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ALT>5xULN si se documenta SHE con manifestaciones hepáticas, o bilirrubina >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y directa). bilirrubina <35 por ciento), o enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador). La enfermedad hepática crónica estable generalmente debe definirse por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.

NOTA: Las hepatitis B y C estables crónicas (p. ej., presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) son aceptables si el sujeto cumple con los criterios de ingreso.

• Diagnóstico clínico de granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA)
• Sujetos con antecedentes o linfoma actual, o sujetos con neoplasia maligna actual o antecedentes de cáncer en remisión durante menos de 12 meses antes de la aleatorización. No se excluirán los sujetos que tenían carcinoma localizado (es decir, de células basales o escamosas) de la piel que se resecó para curar.
• Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas 1 similar a FIP1 (FIP1L1-PDGFR) Estado: Sujetos que dan positivo para la translocación del gen de la tirosina quinasa de fusión FIP1L1-PDGFR.
• Sujetos con infecciones activas crónicas o en curso que requieran tratamiento sistémico, así como sujetos que hayan experimentado infecciones clínicamente significativas debido a virus, bacterias y hongos en las 4 semanas anteriores a la aleatorización o sujetos con una infestación por helmintos preexistente en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Sujetos con un virus de inmunodeficiencia humana conocido (p. ej., VIH), distinto del explicado por el uso de OCS u otra terapia tomada para HES.
• Otras anormalidades de laboratorio: Evidencia de anormalidad clínicamente significativa en la prueba hematológica, bioquímica o de análisis de orina de la muestra recolectada en la selección, que podría poner en riesgo la seguridad del sujeto al participar en el estudio, según lo juzgue el investigador.
• Sujetos que hayan recibido previamente mepolizumab en los 4 meses anteriores a la aleatorización
• Sujetos que recibieron corticosteroides intravenosos o subcutáneos en el período de 4 semanas antes de la aleatorización o cualquier otro anticuerpo monoclonal dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, de la aleatorización
• Sujetos que hayan recibido tratamiento con un agente en investigación (biológico o no biológico) en los últimos 30 días o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes de la aleatorización o sujetos que estén participando actualmente en cualquier otro estudio clínico de intervención
• Sujetos que no responden a los corticosteroides orales según la respuesta clínica o los recuentos de eosinófilos en sangre
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier anticuerpo monoclonal (incluido mepolizumab) o cualquier esteroide o producto que contenga esteroides
• Sujetos con un historial conocido o sospechado de abuso de alcohol o sustancias en la selección que, en opinión del investigador, podría interferir con el cumplimiento adecuado del requisito del protocolo por parte del sujeto.