Células CAR-T huJCAR014 en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario o leucemia linfoblástica aguda

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer >= 18 años de edad en el momento del consentimiento de detección

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LA SELECCIÓN

• Diagnóstico de LNH o LLA de células B R/R como se define a continuación:

  • NHL de células B en recaída o refractario que cumple con todos los siguientes criterios:

    • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), no especificado (NOS); linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6; LBCL transformado de cualquier histología indolente; o linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL)
    • Tratamiento previo con una antraciclina y rituximab u otro agente dirigido a CD20 (a menos que la enfermedad sea negativa para CD20); DLBCL transformado (tDLBCL) debe haber fallado el tratamiento para DLBCL

    • Al menos uno de los siguientes:

      • Enfermedad refractaria tras quimioinmunoterapia de primera línea
      • No elegible para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT)
      • Enfermedad recidivante o refractaria tras al menos 2 líneas de tratamiento o tras auto-TPH
      • Enfermedad recidivante o refractaria después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH)
  • LLA de células B en recaída o refractaria (los pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt no son elegibles)

  • Todos los pacientes con B-ALL deben tener una enfermedad detectable por morfología, citometría de flujo, análisis citogenético (p. reacción en cadena de la polimerasa [PCR], hibridación in situ con fluorescencia [FISH], cariotipo) o imágenes (p. tomografía por emisión de positrones [PET]/tomografía computarizada [TC]) o una alta probabilidad de enfermedad activa

    • Refractario: fracaso para lograr una respuesta completa (RC) (enfermedad residual mínima [MRD]-negativa) al final de la inducción
    • Recaído: recurrencia de la enfermedad después de lograr RC
• Evidencia de expresión de CD19 por inmunohistoquímica o citometría de flujo en cualquier muestra tumoral anterior o actual o alta probabilidad de expresión de CD19 según la histología de la enfermedad

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LEUCAFÉRESIS Y EVALUACIÓN PREVIA A LA TERAPIA

• Evaluación de detección adecuada para leucoaféresis y recolección de células T
• Acceso vascular adecuado disponible o planificado para el procedimiento de leucaféresis (ya sea una línea periférica o una línea colocada quirúrgicamente)
• Documentación de la expresión de CD19 en cualquier biopsia tumoral anterior o actual; los pacientes que han recibido terapia previa dirigida a CD19 deben tener enfermedad CD19 positiva confirmada en una biopsia desde que completaron la terapia anterior dirigida a CD19
• Revisión interna de histología

• Etapa 2; cohorte 2B (expuestos a CAR) solamente:

  • Enfermedad recidivante después de lograr RC a discreción del investigador principal (PI) o la persona designada, en respuesta después de una terapia previa con células T CAR no huJCAR014 dirigida a CD19 O
  • Enfermedad persistente después de lograr PR a discreción del PI o la persona designada, después de una terapia previa con células T CAR no huJCAR014 dirigida a CD19. Los pacientes que hayan recibido menos de 3 meses de terapia previa con células T CAR no huJCAR014 dirigidas contra CD19 deben tener una enfermedad persistente en la biopsia o en las imágenes (p. PET-CT o CT) evidencia de progresión de la enfermedad

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LA QUIMIOTERAPIA LINFODEPLENTADORA Y EL TRATAMIENTO huJCAR014

• Recolección exitosa de células T para la fabricación de huJCAR014
• Enfermedad detectable mediante imágenes (por ejemplo, PET +/- CT, imágenes por resonancia magnética [MRI]) y/o evaluación de patología
• Estado funcional de Karnofsky >= 60 %
• Evaluado por el investigador para tener una función adecuada de la médula ósea para recibir quimioterapia de acondicionamiento que reduce los linfocitos
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal ajustado por edad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft y Gault) > 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 5 x ULN y bilirrubina total < 2,0 mg/dL a menos que se deba a una neoplasia maligna o al síndrome de Gilbert según la opinión del PI o la persona designada
• Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado =< 1 disnea y saturación de oxígeno (SaO2) >= 92% en aire ambiente
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40 % según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA) realizada dentro de 1 mes antes de comenzar la quimioterapia que reduce los linfocitos

• Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben estar de acuerdo con lo siguiente:

  • Usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 6 meses después de la última dosis de huJCAR014, y
  • Tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 28 días antes de comenzar la quimioterapia de eliminación de linfocitos
• Los hombres que tengan parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante al menos 6 meses después de la última dosis de huJCAR014

Criterio de exclusión:

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL TAMIZAJE

• Solo para pacientes en estadio 1, se excluye el tratamiento previo con cualquier terapia de células T con CAR CD19
• Infección activa conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Cualquier contraindicación conocida para la leucoaféresis.
• Cualquier contraindicación conocida e irreversible para la terapia con huJCAR014
• Condición médica, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que no permite el cumplimiento del protocolo según lo juzgado por el PI o la persona designada, o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos del protocolo

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LEUCAFÉRESIS Y EVALUACIÓN PREVIA A LA TERAPIA

• Antecedentes o presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante que, en opinión del PI o la persona designada, es una contraindicación para la quimioterapia de eliminación de linfocitos o la infusión de huJCAR014
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 2 años con las siguientes excepciones: cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado curativamente, carcinoma de cuello uterino in situ en la biopsia o una lesión intraepitelial escamosa en la prueba de Papanicolaou u otra neoplasia maligna considerada por el investigador para tener un bajo riesgo de recaída o progresión
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora, a menos que el IP o la persona designada la considere elegible
• Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa

• Uso de cualquiera de los siguientes:

  • Agentes citotóxicos o linfotóxicos (incluyendo prednisona > 5 mg/día o corticosteroide equivalente) dentro de la semana anterior a la leucoféresis; el reemplazo fisiológico de corticosteroides y los corticosteroides tópicos o inhalados no están excluidos
  • Terapias de GVHD dentro de las 4 semanas previas a la leucaféresis (p. ej., inhibidores de calcineurina, metotrexato u otros quimioterapéuticos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticuerpos inmunosupresores como anti-TNF, anti-IL-6 o anti-IL-6R)
  • Agentes experimentales dentro de las 4 semanas previas a la leucoféresis a menos que se documente una progresión en la terapia y hayan transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucoféresis
  • Radiación que abarque todos los sitios de tumor conocido dentro de las 6 semanas previas a la leucoféresis, a menos que haya evidencia de enfermedad activa después de la radiación mediante imágenes, biopsia o evaluación clínica.
  • Alo-HSCT dentro de los 60 días previos a la leucoféresis o infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de las 6 semanas previas a la leucoféresis
  • Tratamiento con cladribina dentro de los 3 meses previos a la leucoféresis
  • Tratamiento con alemtuzumab en los 3 meses previos a la leucoféresis

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LA QUIMIOTERAPIA LINFODEPLEJANTE Y EL TRATAMIENTO huJCAR014

• Infección grave y descontrolada
• Presencia de EICH aguda o crónica activa
• DLI dentro de las 6 semanas anteriores a la quimioterapia de depleción de linfocitos