huJCAR014 CAR-T-Zellen bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Screening-Einwilligung

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS SCREENING

• Diagnose von R/R B-Zell-NHL oder ALL wie unten definiert:

  • Rezidivierendes oder refraktäres B-Zell-NHL, das alle folgenden Kriterien erfüllt:

    • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders spezifiziert (NOS); hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen; LBCL transformiert von irgendeiner indolenten Histologie; oder primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
    • Vorherige Behandlung mit einem Anthracyclin und Rituximab oder einem anderen gegen CD20 gerichteten Wirkstoff (es sei denn, die Krankheit ist CD20-negativ); bei transformiertem DLBCL (tDLBCL) muss die Behandlung von DLBCL fehlgeschlagen sein

    • Mindestens eines der folgenden:

      • Refraktäre Erkrankung nach Erstlinien-Chemo-Immuntherapie
      • Nicht geeignet für autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (auto-HSCT)
      • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 Therapielinien oder nach Auto-HSCT
      • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT)
  • Rezidivierte oder refraktäre B-Zell-ALL (Patienten mit Burkitt-Lymphom/Leukämie sind nicht geeignet)

  • Alle B-ALL-Patienten müssen eine durch Morphologie, Durchflusszytometrie, zytogenetische Analyse (z. Polymerase-Kettenreaktion [PCR], Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH], Karyotypisierung) oder Bildgebung (z. Positronen-Emissions-Tomographie [PET]/Computertomographie [CT]) oder eine hohe Wahrscheinlichkeit einer aktiven Erkrankung

    • Refraktär: Nichterreichen einer kompletten Remission (CR) (Minimal Residual Disease [MRD]-negativ) am Ende der Induktion
    • Rückfall: Wiederauftreten der Krankheit nach Erreichen einer CR
• Nachweis einer CD19-Expression durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bei einer früheren oder aktuellen Tumorprobe oder hohe Wahrscheinlichkeit einer CD19-Expression basierend auf der Krankheitshistologie

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR LEUKAPHERESE UND BEWERTUNG VOR DER THERAPIE

• Screening-Auswertung geeignet für Leukapherese und T-Zell-Sammlung
• Adäquater Gefäßzugang verfügbar oder geplant für Leukaphereseverfahren (entweder peripherer Zugang oder chirurgisch gelegter Zugang)
• Dokumentation der CD19-Expression bei einer früheren oder aktuellen Tumorbiopsie; Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben, müssen seit Abschluss der vorherigen gegen CD19 gerichteten Therapie eine durch eine Biopsie bestätigte CD19-positive Erkrankung aufweisen
• Interne Überprüfung der Histologie

• Stufe 2; nur Kohorte 2B (CAR-exponiert):

  • Rückfall der Erkrankung nach Erreichen einer CR nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) oder Beauftragten als Reaktion auf eine vorherige CD19-gerichtete Nicht-huJCAR014-CAR-T-Zelltherapie ODER
  • Anhaltende Erkrankung nach Erreichen einer PR nach Ermessen des PI oder des Beauftragten, nach vorheriger CD19-gerichteter Nicht-huJCAR014-CAR-T-Zelltherapie. Patienten, die weniger als 3 Monate von einer vorherigen CD19-gerichteten Nicht-huJCAR014-CAR-T-Zelltherapie entfernt sind, müssen bei Biopsie oder Bildgebung eine anhaltende Krankheit aufweisen (z. PET-CT oder CT) Nachweis einer Krankheitsprogression

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR CHEMOTHERAPIE UND huJCAR014-BEHANDLUNG

• Erfolgreiche Sammlung von T-Zellen für die Herstellung von huJCAR014
• Erkennbare Krankheit durch Bildgebung (z. B. PET +/- CT, Magnetresonanztomographie [MRT]) und/oder pathologische Beurteilung
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 %
• Vom Prüfarzt als adäquate Knochenmarkfunktion beurteilt, um eine lymphodepletierende konditionierende Chemotherapie zu erhalten
• Serumkreatinin = < 1,5 x altersangepasste Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft und Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 5 x ULN und Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL, es sei denn, dies ist nach Ansicht des PI oder des Beauftragten auf Malignität oder Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad =< 1 Dyspnoe und Sauerstoffsättigung (SaO2) >= 92 % in Raumluft
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %, festgestellt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 1 Monat vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie durchgeführt wurde

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden) müssen den beiden folgenden Bedingungen zustimmen:

  • Wenden Sie nach der letzten Dosis von huJCAR014 mindestens 6 Monate lang hochwirksame Verhütungsmethoden an, und
  • Lassen Sie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen vor Beginn einer Chemotherapie mit lymphodepletierender Wirkung durchführen
• Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von huJCAR014 eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS SCREENING

• Nur für Patienten im Stadium 1 ist eine vorherige Behandlung mit einer CD19-CAR-T-Zelltherapie ausgeschlossen
• Bekannte aktive Hepatitis B-, Hepatitis C- oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion
• Schwangere oder stillende Frauen
• Alle bekannten Kontraindikationen für die Leukapherese
• Jede bekannte und irreversible Kontraindikation für die huJCAR014-Therapie
• Medizinischer, psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Zustand, der die Einhaltung des Protokolls nach Einschätzung des PI oder Beauftragten nicht zulässt, oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, Protokollverfahren zu befolgen

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR LEUKAPHERESE UND PRÄTHERAPIEBEWERTUNG

• Anamnese oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS), die nach Meinung des PI oder des Beauftragten eine Kontraindikation für eine lymphodepletierende Chemotherapie oder huJCAR014-Infusion darstellt
• Anamnese eines anderen primären Malignoms, der seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission war, mit den folgenden Ausnahmen: Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs, Zervixkarzinom in situ bei Biopsie oder eine squamöse intraepitheliale Läsion im Pap-Abstrich oder andere erwogene Malignität vom Prüfarzt ein geringes Rückfall- oder Progressionsrisiko
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, es sei denn, der PI oder Beauftragte hält dies für geeignet
• Vorhandensein einer aktiven akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Disease (GVHD)

• Verwendung eines der folgenden:

  • Zytotoxische oder lymphotoxische Mittel (einschließlich Prednison > 5 mg/Tag oder gleichwertiges Kortikosteroid) innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese; Physiologischer Kortikosteroidersatz und topische oder inhalative Kortikosteroide sind nicht ausgeschlossen
  • GVHD-Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin, Thalidomid, immunsuppressive Antikörper wie Anti-TNF, Anti-IL-6 oder Anti-IL-6R)
  • Experimentelle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese, es sei denn, es wird eine Progression unter der Therapie dokumentiert und vor der Leukapherese sind mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen
  • Bestrahlung aller bekannten Tumorstellen innerhalb von 6 Wochen vor der Leukapherese, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine aktive Erkrankung nach der Bestrahlung durch Bildgebung, Biopsie oder klinische Bewertung
  • Allo-HSCT innerhalb von 60 Tagen vor der Leukapherese oder Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) innerhalb von 6 Wochen vor der Leukapherese
  • Behandlung mit Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Leukapherese
  • Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 3 Monaten vor der Leukapherese

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR CHEMOTHERAPIE UND huJCAR014-BEHANDLUNG ZUR LYMPHODEPLATZIERUNG

• Unkontrollierte und schwere Infektion
• Vorhandensein einer aktiven akuten oder chronischen GVHD
• DLI innerhalb von 6 Wochen vor einer Lymphödepletionschemotherapie