huJCAR014 CAR-T-celler til behandling af voksne patienter med recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin-lymfom eller akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde >= 18 år på tidspunktet for screeningssamtykke

INKLUSIONSKRITERIER FOR SCREENING

• Diagnose af R/R B-celle NHL eller ALL som defineret nedenfor:

  • Tilbagefaldende eller refraktær B-celle NHL, der opfylder alle følgende kriterier:

    • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), ikke andet specificeret (NOS); højgradig B-cellelymfom med MYC- og BCL2- og/eller BCL6-omlejringer; LBCL transformeret fra enhver indolent histologi; eller primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
    • Forudgående behandling med et antracyclin og rituximab eller et andet CD20-målrettet middel (medmindre sygdommen er CD20-negativ); transformeret DLBCL (tDLBCL) skal have mislykket behandling for DLBCL

    • Mindst én af følgende:

      • Refraktær sygdom efter frontline kemo-immunterapi
      • Ikke berettiget til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (auto-HSCT)
      • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter mindst 2 behandlingslinjer eller efter auto-HSCT
      • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT)
  • Recidiverende eller refraktær B-celle ALL (patienter med Burkitts lymfom/leukæmi er ikke kvalificerede)

  • Alle B-ALL patienter skal have påviselig sygdom ved morfologi, flowcytometri, cytogenetisk analyse (f.eks. polymerasekædereaktion [PCR], fluorescens in situ hybridisering [FISH], karyotyping) eller billeddannelse (f.eks. positronemissionstomografi [PET]/computertomografi [CT]) eller høj sandsynlighed for aktiv sygdom

    • Refraktær: manglende opnåelse af fuldstændig respons (CR) (minimal restsygdom [MRD]-negativ) ved slutningen af ​​induktion
    • Tilbagefald: tilbagevenden af ​​sygdom efter opnåelse af CR
• Bevis for CD19-ekspression ved immunhistokemi eller flowcytometri på enhver tidligere eller nuværende tumorprøve eller høj sandsynlighed for CD19-ekspression baseret på sygdomshistologi

INKLUSIONSKRITERIER FOR LEUKAFERESE OG FØRBEHANDLINGSVURDERING

• Screeningsevaluering passende til leukaferese og T-celleopsamling
• Tilstrækkelig vaskulær adgang tilgængelig eller planlagt til leukafereseprocedure (enten perifer linje eller kirurgisk placeret linje)
• Dokumentation af CD19-ekspression på enhver tidligere eller aktuel tumorbiopsi; patienter, der har modtaget tidligere CD19-målrettet behandling, skal have CD19-positiv sygdom bekræftet på en biopsi, siden de afsluttede den tidligere CD19-målrettede behandling
• Intern gennemgang af histologi

• Trin 2; Kun kohorte 2B (BIL-eksponeret):

  • Tilbagefaldende sygdom efter opnåelse af CR efter principal investigator (PI) eller udpegede skøn som svar efter tidligere CD19-målrettet ikke-huJCAR014 CAR T-celleterapi ELLER
  • Vedvarende sygdom efter opnåelse af PR efter PI'ers eller den udpegede persons skøn efter forudgående CD19-målrettet ikke-huJCAR014 CAR T-celleterapi. Patienter, der er mindre end 3 måneder fra tidligere CD19-målrettet ikke-huJCAR014 CAR T-cellebehandling, skal have vedvarende sygdom på biopsi eller billeddiagnostik (f.eks. PET-CT eller CT) tegn på sygdomsprogression

INKLUSIONSKRITERIER FOR Lymphodepleterende KEMOTERAPI OG huJCAR014-BEHANDLING

• Succesfuld indsamling af T-celler til fremstilling af huJCAR014
• Påviselig sygdom ved billeddannelse (for eksempel PET +/- CT, magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) og/eller patologisk evaluering
• Karnofsky præstationsstatus >= 60 %
• Vurderet af investigator til at have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion til at modtage lymfodepleterende konditionerende kemoterapi
• Serumkreatinin =< 1,5 x aldersjusteret øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 5 x ULN og total bilirubin < 2,0 mg/dL, medmindre det skyldes malignitet eller Gilberts syndrom efter PI'ers eller den udpegede persons vurdering
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad =< 1 dyspnø og iltmætning (SaO2) >= 92 % på rumluft
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multipel optag gated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 1 måned før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) skal acceptere begge af følgende:

  • Brug yderst effektive præventionsmetoder i mindst 6 måneder efter den sidste dosis huJCAR014, og
  • Få udført en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage før påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi
• Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode i mindst 6 måneder efter den sidste dosis huJCAR014

Ekskluderingskriterier:

EXKLUSIONSKRITERIER FOR SCREENING

• Kun for patienter i trin 1 er forudgående behandling med CD19 CAR T-celleterapi udelukket
• Kendt aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion
• Gravide eller ammende kvinder
• Enhver kendt kontraindikation for leukaferese
• Enhver kendt og irreversibel kontraindikation til huJCAR014-behandling
• Medicinsk, psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der ikke tillader overholdelse af protokollen som vurderet af PI eller udpeget, eller uvilje eller manglende evne til at følge protokolprocedurer

EXKLUSIONSKRITERIER FOR LEUKAPHERESIS OG FØRBEHANDLINGSVURDERING

• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS), som efter PI'erens eller den udpegedes mening er en kontraindikation for lymfodepletterende kemoterapi eller huJCAR014-infusion
• Anamnese med en anden primær malignitet, der ikke har været i remission i mindst 2 år med følgende undtagelser: non-melanom hudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer, cervikal carcinom in situ på biopsi eller en pladeepitellæsion på Pap-smear eller anden malignitet, der overvejes af investigator at have en lav risiko for tilbagefald eller progression
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi, medmindre PI eller den udpegede vurderer at være berettiget
• Tilstedeværelse af aktiv akut eller kronisk graft versus host sygdom (GVHD)

• Brug af et af følgende:

  • Cytotoksiske eller lymfotoksiske midler (herunder prednison > 5 mg/dag eller tilsvarende kortikosteroid) inden for 1 uge før leukaferese; fysiologisk kortikosteroiderstatning og topiske eller inhalerede kortikosteroider er ikke udelukket
  • GVHD-behandlinger inden for 4 uger før leukaferese (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapeutika, mycophenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer såsom anti-TNF, anti-IL-6 eller anti-IL-6R)
  • Eksperimentelle midler inden for 4 uger før leukaferesen, medmindre progression er dokumenteret i behandlingen, og der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen
  • Stråling, der omfatter alle steder af kendt tumor inden for 6 uger før leukaferese, medmindre der er tegn på aktiv sygdom efter stråling ved billeddannelse, biopsi eller klinisk evaluering
  • Allo-HSCT inden for 60 dage før leukaferese eller donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 6 uger før leukaferese
  • Behandling med cladribin inden for 3 måneder før leukaferese
  • Behandling med alemtuzumab inden for 3 måneder før leukaferese

EXKLUSIONSKRITERIER FOR LYMFODEPLETERINGSKEMOTERAPI OG huJCAR014-BEHANDLING

• Ukontrolleret og alvorlig infektion
• Tilstedeværelse af aktiv akut eller kronisk GVHD
• DLI inden for 6 uger før lymfodepletion kemoterapi