huJCAR014 Cellule CAR-T nel trattamento di pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario o leucemia linfoblastica acuta

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina >= 18 anni di età al momento del consenso allo screening

CRITERI DI INCLUSIONE PER LO SCREENING

• Diagnosi di NHL a cellule B R/R o LLA come definito di seguito:

  • LNH a cellule B recidivato o refrattario che soddisfa tutti i seguenti criteri:

    • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), non altrimenti specificato (NAS); linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6; LBCL trasformato da qualsiasi istologia indolente; o linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
    • Precedente trattamento con un'antraciclina e rituximab o un altro agente mirato al CD20 (a meno che la malattia non sia CD20 negativa); DLBCL trasformato (tDLBCL) deve aver fallito il trattamento per DLBCL

    • Almeno uno dei seguenti:

      • Malattia refrattaria dopo chemioimmunoterapia in prima linea
      • Non idoneo al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (auto-HSCT)
      • Malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 linee di terapia o dopo auto-HSCT
      • Malattia recidivante o refrattaria dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT)
  • LLA a cellule B recidivante o refrattaria (i pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt non sono idonei)

  • Tutti i pazienti con LLA-B devono avere una malattia rilevabile mediante morfologia, citometria a flusso, analisi citogenetica (ad es. reazione a catena della polimerasi [PCR], ibridazione in situ fluorescente [FISH], cariotipizzazione) o imaging (ad es. tomografia a emissione di positroni [PET]/tomografia computerizzata [TC]) o un'alta probabilità di malattia attiva

    • Refrattaria: mancato raggiungimento della risposta completa (CR) (malattia minima residua [MRD]-negativa) alla fine dell'induzione
    • Recidivato: recidiva della malattia dopo aver raggiunto la CR
• Evidenza dell'espressione di CD19 mediante immunoistochimica o citometria a flusso su qualsiasi campione di tumore precedente o attuale o alta probabilità di espressione di CD19 basata sull'istologia della malattia

CRITERI DI INCLUSIONE PER LEUCAFERESI E VALUTAZIONE PRE-TERAPIA

• Valutazione di screening appropriata per leucaferesi e raccolta di cellule T
• Accesso vascolare adeguato disponibile o pianificato per la procedura di leucaferesi (linea periferica o linea posizionata chirurgicamente)
• Documentazione dell'espressione di CD19 su qualsiasi biopsia tumorale precedente o attuale; i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata al CD19 devono avere una malattia CD19 positiva confermata su una biopsia dal completamento della precedente terapia mirata al CD19
• Revisione interna dell'istologia

• Fase 2; solo coorte 2B (esposta a CAR):

  • Malattia recidivante dopo aver raggiunto la CR a discrezione del ricercatore principale (PI) o del designato, in risposta a una precedente terapia con cellule CAR T non huJCAR014 mirate al CD19 OPPURE
  • - Malattia persistente dopo aver raggiunto la PR a discrezione del PI o del designato, dopo una precedente terapia con cellule CAR T non huJCAR014 mirate al CD19. I pazienti a meno di 3 mesi dalla precedente terapia con cellule CAR T non-huJCAR014 mirate al CD19 devono avere una malattia persistente alla biopsia o all'imaging (ad es. PET-TC o TC) evidenza di progressione della malattia

CRITERI DI INCLUSIONE PER CHEMIOTERAPIA LINFODEPLETTIVA E TRATTAMENTO huJCAR014

• Raccolta riuscita di cellule T per la produzione di huJCAR014
• Malattia rilevabile mediante imaging (ad esempio PET +/- TC, risonanza magnetica [MRI]) e/o valutazione della patologia
• Karnofsky performance status >= 60%
• Valutato dallo sperimentatore per avere un'adeguata funzione del midollo osseo per ricevere chemioterapia di condizionamento linfodepletiva
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore normale (ULN) corretto per l'età o clearance della creatinina calcolata (Cockcroft e Gault) > 30 mL/min/1,73 m^2
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 5 x ULN e bilirubina totale < 2,0 mg/dL a meno che non siano dovute a tumore maligno o sindrome di Gilbert secondo l'opinione del PI o del designato
• Grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) =< 1 dispnea e saturazione di ossigeno (SaO2) >= 92% in aria ambiente
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione gated multipla (MUGA) eseguita entro 1 mese prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva

• Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) devono accettare entrambi i seguenti punti:

  • Utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di huJCAR014 e
  • Avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 28 giorni prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva
• I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di huJCAR014

Criteri di esclusione:

CRITERI DI ESCLUSIONE PER LO SCREENING

• Solo per i pazienti in stadio 1, è escluso il precedente trattamento con qualsiasi terapia con cellule CAR-T CD19
• Infezione attiva nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Donne incinte o che allattano
• Qualsiasi controindicazione nota alla leucaferesi
• Qualsiasi controindicazione nota e irreversibile alla terapia huJCAR014
• Condizione medica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che non consente il rispetto del protocollo come giudicato dall'IP o designato, o riluttanza o incapacità di seguire le procedure del protocollo

CRITERI DI ESCLUSIONE PER LEUCAFERESI E VALUTAZIONE PRE-TERAPIA

• Anamnesi o presenza di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante che, a parere del PI o del designato, è una controindicazione alla chemioterapia linfodepletiva o all'infusione di huJCAR014
• Storia di un altro tumore maligno primario che non è in remissione da almeno 2 anni con le seguenti eccezioni: cancro della pelle non melanoma, carcinoma della prostata localizzato trattato curativamente, carcinoma cervicale in situ alla biopsia o lesione intraepiteliale squamosa al Pap test o altro tumore maligno considerato dallo sperimentatore per avere un basso rischio di recidiva o progressione
• Malattia autoimmune attiva che richiede una terapia immunosoppressiva, a meno che non sia considerata ammissibile dal PI o dal designato
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva (GVHD)

• Uso di uno dei seguenti:

  • Agenti citotossici o linfotossici (incluso prednisone > 5 mg/die o corticosteroide equivalente) entro 1 settimana prima della leucaferesi; la sostituzione fisiologica dei corticosteroidi e i corticosteroidi topici o inalatori non sono esclusi
  • Terapie GVHD entro 4 settimane prima della leucaferesi (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato o altri chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide, anticorpi immunosoppressori come anti-TNF, anti-IL-6 o anti-IL-6R)
  • Agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la leucaferesi a meno che la progressione non sia documentata durante la terapia e siano trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
  • Radiazione che comprende tutti i siti di tumore noto entro 6 settimane prima della leucaferesi, a meno che non vi sia evidenza di malattia attiva dopo la radiazione mediante imaging, biopsia o valutazione clinica
  • Allo-HSCT entro 60 giorni prima della leucaferesi o infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 6 settimane prima della leucaferesi
  • Trattamento con cladribina nei 3 mesi precedenti la leucaferesi
  • Trattamento con alemtuzumab entro 3 mesi prima della leucaferesi

CRITERI DI ESCLUSIONE PER CHEMIOTERAPIA LINFODEPLETTIVA E TRATTAMENTO huJCAR014

• Infezione incontrollata e grave
• Presenza di GVHD acuta o cronica attiva
• DLI entro 6 settimane prima della chemioterapia di linfodeplezione