huJCAR014 CAR-T-celler vid behandling av vuxna patienter med återfall eller refraktärt B-cells non-Hodgkin-lymfom eller akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna >= 18 år vid tidpunkten för screeningsamtycke

INKLUSIONSKRITERIER FÖR SCREENING

• Diagnos av R/R B-cell NHL eller ALL enligt definitionen nedan:

  • Återfall eller refraktär B-cell NHL som uppfyller alla följande kriterier:

    • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), ej annat specificerat (NOS); höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang; LBCL transformerad från någon indolent histologi; eller primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL)
    • Tidigare behandling med antracyklin och rituximab eller annat CD20-riktat medel (såvida inte sjukdomen är CD20-negativ); transformerad DLBCL (tDLBCL) måste ha misslyckad behandling för DLBCL

    • Minst ett av följande:

      • Refraktär sjukdom efter frontlinjekemo-immunterapi
      • Inte kvalificerad för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (auto-HSCT)
      • Återfall eller refraktär sjukdom efter minst 2 behandlingslinjer eller efter auto-HSCT
      • Återfall eller refraktär sjukdom efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT)
  • Återfallande eller refraktär B-cell ALL (patienter med Burkitts lymfom/leukemi är inte berättigade)

  • Alla B-ALL-patienter måste ha detekterbar sjukdom genom morfologi, flödescytometri, cytogenetisk analys (t. polymeraskedjereaktion [PCR], fluorescens in situ hybridisering [FISH], karyotypning) eller avbildning (t.ex. positronemissionstomografi [PET]/datortomografi [CT]) eller hög sannolikhet för aktiv sjukdom

    • Refraktär: misslyckande att uppnå fullständigt svar (CR) (minimal restsjukdom [MRD]-negativ) i slutet av induktionen
    • Återfall: återfall av sjukdom efter att ha uppnått CR
• Bevis för CD19-uttryck genom immunhistokemi eller flödescytometri på något tidigare eller aktuellt tumörprov eller hög sannolikhet för CD19-uttryck baserat på sjukdomshistologi

INKLUSIONSKRITERIER FÖR LEUKAFERES OCH FÖRBEHANDLING UTVÄRDERING

• Screeningsutvärdering lämplig för leukaferes och T-cellsuppsamling
• Tillräcklig vaskulär tillgång tillgänglig eller planerad för leukaferesingrepp (antingen perifer linje eller kirurgiskt placerad linje)
• Dokumentation av CD19-uttryck på någon tidigare eller aktuell tumörbiopsi; patienter som har fått tidigare CD19-riktad behandling måste ha CD19-positiv sjukdom bekräftad på en biopsi sedan de avslutade den tidigare CD19-riktade behandlingen
• Intern genomgång av histologi

• Steg 2; Endast kohort 2B (BIL-exponerad):

  • Återfallande sjukdom efter att ha uppnått CR enligt huvudutredarens (PI) eller utsedda bedömning, som svar efter tidigare CD19-riktad icke-huJCAR014 CAR T-cellsterapi ELLER
  • Ihållande sjukdom efter att ha uppnått PR efter PI:s eller utsedds gottfinnande, efter tidigare CD19-riktad icke-huJCAR014 CAR T-cellsterapi. Patienter som är mindre än 3 månader från tidigare CD19-riktad icke-huJCAR014 CAR T-cellsbehandling måste ha en ihållande sjukdom vid biopsi eller bildbehandling (t.ex. PET-CT eller CT) bevis på sjukdomsprogression

INKLUSIONSKRITERIER FÖR Lymphodepleterande KEMOTERAPI OCH huJCAR014-BEHANDLING

• Framgångsrik insamling av T-celler för tillverkning av huJCAR014
• Detekterbar sjukdom genom avbildning (till exempel PET +/- CT, magnetisk resonanstomografi [MRT]) och/eller patologisk utvärdering
• Karnofsky prestandastatus >= 60 %
• Bedöms av utredaren ha adekvat benmärgsfunktion för att få lymfodpletande konditionerande kemoterapi
• Serumkreatinin =< 1,5 x åldersjusterad övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance (Cockcroft och Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 5 x ULN och totalt bilirubin < 2,0 mg/dL såvida det inte beror på malignitet eller Gilberts syndrom enligt PI eller den utsedda läkaren.
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad =< 1 dyspné och syremättnad (SaO2) >= 92 % på rumsluft
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multipel upptagsstyrd förvärv (MUGA) skanning utförd inom 1 månad innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas

• Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) måste acceptera båda av följande:

  • Använd mycket effektiva preventivmetoder i minst 6 månader efter den sista dosen av huJCAR014, och
  • Få ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 28 dagar innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas
• Män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under minst 6 månader efter den sista dosen av huJCAR014

Exklusions kriterier:

EXKLUSIONSKRITERIER FÖR SCREENING

• Endast för patienter i stadium 1 är tidigare behandling med någon CD19 CAR T-cellsterapi utesluten
• Känd aktiv infektion med hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).
• Gravida eller ammande kvinnor
• Alla kända kontraindikationer mot leukaferes
• Alla kända och irreversibla kontraindikationer mot huJCAR014-behandling
• Medicinskt, psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som inte tillåter efterlevnad av protokollet som bedömts av PI eller utsedd, eller ovilja eller oförmåga att följa protokollprocedurer

EXKLUSIONSKRITERIER FÖR LEUKAFERES OCH FÖRBEHANDLING UTVÄRDERING

• Historik eller förekomst av kliniskt relevant patologi i det centrala nervsystemet (CNS) som, enligt PI:s eller läkarens åsikt, är en kontraindikation mot lymfodpletterande kemoterapi eller huJCAR014-infusion
• Historik av en annan primär malignitet som inte har varit i remission på minst 2 år med följande undantag: icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad lokal prostatacancer, livmoderhalscancer in situ på biopsi eller en skivepitelskada på cellprov, eller annan malignitet som övervägs av utredaren att ha en låg risk för återfall eller progression
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi, såvida inte läkaren eller läkaren anser att det är lämpligt
• Förekomst av aktiv akut eller kronisk transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)

• Användning av något av följande:

  • Cytotoxiska eller lymfotoxiska medel (inklusive prednison > 5 mg/dag eller motsvarande kortikosteroid) inom 1 vecka före leukaferes; fysiologisk kortikosteroidersättning och topikala eller inhalerade kortikosteroider är inte uteslutna
  • GVHD-terapier inom 4 veckor före leukaferes (t.ex. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapeutika, mykofenolat, rapamycin, talidomid, immunsuppressiva antikroppar som anti-TNF, anti-IL-6 eller anti-IL-6R)
  • Experimentella medel inom 4 veckor före leukaferes, såvida inte progression dokumenterats under behandlingen och minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
  • Strålning som omfattar alla platser av känd tumör inom 6 veckor före leukaferes, såvida det inte finns tecken på aktiv sjukdom efter strålning genom avbildning, biopsi eller klinisk utvärdering
  • Allo-HSCT inom 60 dagar före leukaferes eller donatorlymfocytinfusion (DLI) inom 6 veckor före leukaferes
  • Behandling med kladribin inom 3 månader före leukaferes
  • Behandling med alemtuzumab inom 3 månader före leukaferes

EXKLUSIONSKRITERIER FÖR Lymphodepleterande KEMOTERAPI OCH huJCAR014-BEHANDLING

• Okontrollerad och allvarlig infektion
• Förekomst av aktiv akut eller kronisk GVHD
• DLI inom 6 veckor före lymfodpletion kemoterapi