QUILT-2.022 NANT-008 en combinación con 5-fluorouracilo, bevacizumab, leucovorina y oxaliplatino en sujetos con cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

1. El sujeto masculino o femenino tiene entre ≥ 18 y ≤ 65 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Capaz de entender y proporcionar un consentimiento informado firmado que cumpla con las pautas relevantes de IRB o IEC.
3. Adenocarcinoma de páncreas histológicamente confirmado, irresecable, localmente avanzado o metastásico.
4. Estado funcional ECOG de 0 a 1.
5. Tener al menos 1 lesión medible y/o enfermedad no medible evaluable según RECIST Versión 1.1.
6. No haber recibido ningún tratamiento previo que no sea radioterapia para el alivio del dolor sintomático.
7. Resolución de todos los efectos secundarios tóxicos de quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a grado CTCAE ≤ 1, con la excepción de la alopecia.
8. Debe estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre antes y después del tratamiento para análisis exploratorios.
9. Capacidad para asistir a las visitas de estudio requeridas y regresar para un seguimiento adecuado, según lo requiere este protocolo.
10. Debe tener una muestra de biopsia de tumor FFPE reciente luego de la conclusión del tratamiento contra el cáncer más reciente y estar dispuesto a entregar la muestra para el análisis de perfil molecular del tumor. Si no se dispone de una muestra histórica, el sujeto debe estar dispuesto a someterse a una biopsia durante el período de selección.
11. Acuerdo para practicar métodos anticonceptivos efectivos (tanto hombres como mujeres, si existe riesgo de concepción).
12. Debe tener un stent estable y en funcionamiento al menos 2 semanas antes del comienzo del estudio (se prefieren los stents metálicos según las pautas de NCCN) si el sujeto ha tenido una obstrucción anterior del conducto biliar o pancreático que requiere la colocación de un stent.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de quimioterapia sistémica previa o terapia de investigación.
2. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas o metástasis cerebrales excepto: carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas controlado; antecedentes de cáncer in situ (p. ej., mama, melanoma, carcinoma de células escamosas de la piel, cuello uterino) y > 5 años sin evidencia de enfermedad; Historia previa de cáncer de próstata que no esté bajo tratamiento sistémico activo (excepto terapia hormonal) y con PSA indetectable (< 0,2 ng/mL).

3. Función inadecuada del órgano, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

   1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3500 células/mm3
   2. Recuento absoluto de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
   3. Recuento de plaquetas < 100.000 células/mm3.
   4. Hemoglobina < 9 g/dL.
   5. Bilirrubina total superior al límite superior normal (LSN) en el momento de la inscripción; a menos que el sujeto tenga antecedentes conocidos del síndrome de Gilbert.
   6. Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN en sujetos con metástasis hepática).
   7. Niveles de fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (> 5 × ULN en sujetos con metástasis hepáticas o > 10 × ULN en sujetos con metástasis óseas).
   8. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL o 177 μmol/L.
   9. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 × LSN.
4. Neuropatía periférica preexistente > grado 1 según NCI CTCAE V4.03.
5. Polimorfismo del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD*2A) (debe analizarse antes de la inclusión).
6. Tratamiento diario crónico actual (continuo durante > 3 meses) con corticoides sistémicos (dosis equivalente o superior a 10 mg/día de metilprednisolona), excluyendo esteroides inhalados. Se permite el uso de esteroides a corto plazo para prevenir reacciones alérgicas al contraste intravenoso o anafilaxia en sujetos que tienen alergias conocidas al contraste.
7. Resultados positivos de la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
8. Se sometió a una cirugía mayor, que no sea una cirugía de diagnóstico (es decir, una cirugía realizada para obtener una biopsia para el diagnóstico sin extirpar un órgano), dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del tratamiento en este estudio o la herida quirúrgica no se ha curado por completo.
9. Antecedentes de trastornos del tejido conjuntivo (p. ej., lupus, esclerodermia, arteritis nodosa).
10. Evidencia de úlceras gástricas, fístulas gastrointestinales y perforaciones gastrointestinales.
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo de neumonitis intersticial.
12. Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio; angina inestable; insuficiencia cardiaca congestiva de grado 2 o superior de la New York Heart Association; o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
13. Historia reciente de hemoptisis clínicamente significativa.
14. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los medicamentos del estudio.
15. Mujeres embarazadas y lactantes.
16. Evaluado por el investigador como incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo.
17. Uso concomitante o previo de un inhibidor potente de CYP3A4 (incluidos ketoconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol y productos de toronja) o inductores potentes de CYP3A4 (incluidos fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina , rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio.
18. Uso previo o simultáneo de un inhibidor potente de CYP2C8 (gemfibrozil) o un inductor moderado de CYP2C8 (rifampicina) en los 14 días anteriores al día 1 del estudio.