Selinexor más quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B avanzado

Criterios de inclusión:

• Parte de la fase 1: pacientes con LNH de células B en estadio avanzado confirmado patológicamente (estadio 3 o 4 de Ann Arbor) para quienes R-CHOP se considera una terapia adecuada; LDCBG recién diagnosticado, LNH de células B de bajo grado recién diagnosticado y pacientes con LNH de células B de bajo grado tratados previamente en la primera recaída después de un tratamiento previo con quimioterapia sin antraciclinas están permitidos; Se permiten los linfomas difusos de células B grandes transformados y de doble impacto.

  * Los linfomas de células B de bajo grado permitidos incluirán el linfoma folicular de cualquier grado, el linfoma de la zona marginal, incluido el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), el linfoma de células del manto indolente y la macroglobulinemia de Waldenstrom.

• Parte de la fase 2: pacientes con linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado y confirmado patológicamente (etapa 3 o 4 de Ann Arbor); Se permite el linfoma difuso de células B grandes transformado y de doble golpe recién diagnosticado.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión por encima y por debajo del diafragma o enfermedad en estadio 4 que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión; Los ganglios linfáticos deben considerarse anormales si el eje largo es > 1,5 cm, independientemente del eje corto.

• Terapia previa permitida:

  • DLBCL recién diagnosticado y linfoma de células B de bajo grado: no se permite ningún tratamiento previo, excepto esteroides equivalentes a un máximo de 20 mg de prednisona una vez al día durante un máximo de siete días antes del registro
  • Linfoma de células B de grado bajo en recaída/refractario (solo permitido en la fase I): se permite un mínimo y un máximo de una línea de terapia previa que no contenga antraciclinas; la radioterapia localizada previa no se considera una línea
  • Para los pacientes que han recibido quimioterapia o inmunoterapia previa, deben haber transcurrido al menos 2 semanas entre la última dosis y la dosis inicial de RCHOP-selinexor; para pacientes tratados con radioinmunoterapia, al menos 12 semanas
• Todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Las pacientes premenopáusicas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, y los pacientes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil; los métodos anticonceptivos aceptables son condones con espuma anticonceptiva, anticonceptivos orales, implantables o inyectables, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica; Tanto para pacientes masculinos como femeninos, se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los tres meses posteriores a la última dosis.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes con DLBCL que han recibido quimioterapia o inmunoterapia (excepto una semana de esteroides como se describe anteriormente) en cualquier momento en el pasado para la terapia de DLBCL; pacientes con linfomas de células B de bajo grado que han recibido más de una línea previa de quimioterapia o cualquier terapia que contenga antraciclinas en el pasado para su linfoma de células B de bajo grado; la radioterapia localizada no cuenta como una línea de terapia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales conocidas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves (según lo determinado por el médico tratante) atribuidas a los medicamentos que se utilizan en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva (clase de la New York Heart Association [NYHA] >= 3 o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 %), angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, arritmia cardíaca clínicamente significativa (es decir, se excluyen taquicardia ventricular con antiarritmia; bloqueo auriculoventricular [AV] de primer grado o bloqueo fascicular anterior izquierdo [LAFB] asintomático/bloqueo de rama derecha [BRD] permisible), o enfermedad psiquiátrica/social situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Se excluyen mujeres embarazadas y lactantes.
• Se excluyen los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), independientemente del tratamiento; También se excluyen los pacientes con evidencia de infección activa por hepatitis B y hepatitis C con reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (qPCR) positiva, pero se permiten pacientes con exposición previa a hepatitis B o C con qPCR negativa.
• Pacientes con intolerancia severa a los glucocorticoides
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que no pueden tragar tabletas, pacientes con síndrome de malabsorción o cualquier otra enfermedad gastrointestinal (GI) o disfunción GI que podría interferir con la absorción del tratamiento del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 células/mm^3
• Recuento de plaquetas < 100 000/mm^3
• Bilirrubina sérica > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert: bilirrubina total > 3 x LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el ULN
• Depuración de creatinina estimada < 30 ml/min, calculada mediante la fórmula de Cockroft y Gault