Selinexor Plus Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Phase-1-Teil: Patienten mit pathologisch bestätigtem B-Zell-NHL im fortgeschrittenen Stadium (Ann-Arbor-Stadium 3 oder 4), für die R-CHOP als geeignete Therapie angesehen wird; Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL, neu diagnostiziertem niedriggradigem B-Zell-NHL und zuvor behandeltem niedriggradigem B-Zell-NHL mit erstem Rückfall nach vorheriger Behandlung mit einer Chemotherapie, die kein Anthrazyklin enthält, sind zulässig; Double Hit und transformiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom sind erlaubt

  * Zulässige Low-grade-B-Zell-Lymphome umfassen follikuläres Lymphom jeden Grades, Marginalzonen-Lymphom einschließlich Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)-Lymphom, indolentes Mantelzell-Lymphom und Waldenstrom-Makroglobulinämie

• Phase-2-Teil: Patienten mit pathologisch bestätigtem neu diagnostiziertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (Ann-Arbor-Stadium 3 oder 4); neu diagnostiziertes Double-Hit- und transformiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom sind erlaubt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion oberhalb und unterhalb des Zwerchfells oder eine Erkrankung im Stadium 4, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann; Lymphknoten sollten als abnormal angesehen werden, wenn die lange Achse > 1,5 cm beträgt, unabhängig von der kurzen Achse

• Erlaubte Vortherapie:

  • Neu diagnostiziertes DLBCL und niedriggradiges B-Zell-Lymphom: Keine vorherige Therapie ist erlaubt, außer Steroide, die maximal 20 mg Prednison einmal täglich für maximal sieben Tage vor der Registrierung entsprechen
  • Rezidiviertes/refraktäres niedriggradiges B-Zell-Lymphom (nur in Phase I zulässig): Es ist mindestens und maximal eine Linie einer vorangegangenen Therapie ohne Anthrazykline zulässig; vorherige lokalisierte Strahlentherapie wird nicht als Linie betrachtet
  • Bei Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten haben, müssen zwischen der letzten Dosis und der Anfangsdosis von RCHOP-Selinexor mindestens 2 Wochen vergangen sein; bei Patienten, die mit einer Radioimmuntherapie behandelt werden, mindestens 12 Wochen
• Alle Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Prämenopausale Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung dualer Verhütungsmethoden zustimmen und beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vorweisen, und männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind; Akzeptable Verhütungsmethoden sind Kondome mit Verhütungsschaum, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal ist; Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen während der gesamten Studie und für drei Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit DLBCL, die zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Chemotherapie oder Immuntherapie (mit Ausnahme einer Woche Steroide wie oben beschrieben) zur Behandlung des DLBCL erhalten haben; Patienten mit niedriggradigem B-Zell-Lymphom, die in der Vergangenheit mehr als eine Chemotherapie oder eine Anthrazyklin-haltige Therapie gegen ihr niedriggradiges B-Zell-Lymphom erhalten haben; Die lokalisierte Strahlentherapie zählt nicht als Therapielinie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen (wie vom behandelnden Arzt festgestellt), die auf die in der Studie verwendeten Medikamente zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klasse >= 3 oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardien unter Antiarrhythmie sind ausgeschlossen; atrioventrikulärer [AV]-Block 1. Grades oder asymptomatischer linker anteriorer faszikulärer Block [LAFB]/Rechtsschenkelblock [RBBB] zulässig) oder psychiatrische Erkrankung/sozial Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind ausgeschlossen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten sind unabhängig von der Behandlung ausgeschlossen; Patienten mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Infektion mit positiver Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) sind ebenfalls ausgeschlossen, aber Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Hepatitis B oder C mit negativer qPCR sind zulässig
• Patienten mit schwerer Unverträglichkeit gegenüber Glukokortikoiden
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen gastrointestinalen (GI) Erkrankung oder GI-Dysfunktion, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500 Zellen/mm^3
• Thrombozytenzahl < 100.000/mm^3
• Serumbilirubin > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom: Gesamtbilirubin > 3 x ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault