Ensayo para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia protectora de tres o cinco administraciones de esporozoitos GAP3KO

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en este estudio.

1. 18 a 50 años de edad, inclusive.
2. Capaz y dispuesto a participar durante la duración del estudio y capaz de comprender y cumplir con los procedimientos planificados del estudio.
3. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito (no apoderado).

4. Brinda consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento de estudio, responde correctamente = / > 80 por ciento de las preguntas* en el cuestionario posterior al consentimiento y está disponible para todas las visitas del estudio.

   *Los sujetos que obtengan una puntuación inferior al 80 por ciento pueden volver a realizar la prueba una vez y quedan excluidos si la segunda prueba también es inferior al 80 por ciento.

5. Goza de buena salud, a juicio del investigador y determinado por la historia clínica y el examen físico.

   *Los diagnósticos o condiciones médicas existentes (excepto los incluidos en los Criterios de exclusión de sujetos) deben considerarse estables. Una condición médica estable se define como ningún cambio en el medicamento recetado, la dosis o la frecuencia del medicamento en los últimos tres meses (90 días) y los resultados de salud de la enfermedad específica se consideran dentro de los límites aceptables en los últimos seis meses (180 días). ). Cualquier cambio por cambio de proveedor de salud, compañía de seguros, o que se haga por razones económicas, siempre que sea en la misma clase de medicamento, no se considerará una violación de este criterio de inclusión. Cualquier cambio en la medicación recetada debido a la mejora del resultado de una enfermedad, según lo determine el investigador principal del sitio o el subinvestigador apropiado, no se considerará una violación de este criterio de inclusión. Los sujetos pueden recibir medicamentos crónicos o según sea necesario (prn) si, en opinión del investigador principal del sitio o del subinvestigador correspondiente, no representan un riesgo adicional para la seguridad del sujeto o la evaluación de los eventos solicitados y la inmunogenicidad.

6. Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa antes de cada exposición a mosquitos**.

   • No esterilizada mediante ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía o, si es menopáusica, todavía menstrúa o < 1 año de la última menstruación.

     • Estudiar vacunación o CHMI

7. Las mujeres en edad fértil deben haber usado un método anticonceptivo altamente eficaz* en los 30 días anteriores a su primera exposición al mosquito**.

   *Las formas únicas de anticoncepción altamente efectivas incluyen la abstinencia de la actividad sexual que podría conducir al embarazo, la relación monógama con una pareja vasectomizada que ha sido vasectomizada durante seis meses o más antes de la inscripción, la colocación exitosa de Essure (R) (permanente, no quirúrgica, no -esterilización hormonal) con prueba de confirmación documentada al menos tres meses después del procedimiento, o uso de dispositivos intrauterinos efectivos o el implante anticonceptivo (Nexplanon). Si no se usa ninguna de las formas únicas de anticoncepción altamente efectivas, se debe usar una combinación de un método de barrera aceptable y un método hormonal aceptable. Los métodos de barrera aceptables incluyen el condón (masculino o femenino) y un espermicida (crema, película, espuma o gel), diafragma o capuchón cervical con espermicida y la esponja anticonceptiva. Los métodos hormonales aceptables incluyen el parche anticonceptivo, la inyección (Depo-Provera), las píldoras y el anillo vaginal (NuvaRing).

   **Estudio de vacunación o CHMI.

8. Las mujeres en edad fértil deben aceptar continuar usando un método anticonceptivo altamente eficaz durante los 90 días posteriores a su última exposición a los mosquitos.
9. Para las mujeres, no deben estar amamantando o planear comenzar a amamantar en cualquier momento antes del final del seguimiento del estudio.
10. Con un riesgo cardiovascular bajo (< / = 10 por ciento) a 5 años*. *Según el método de predicción de riesgo de Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). El riesgo para personas < 35 años se basará en el grupo de 35 a 44 años.

11. Sin antecedentes de infección por paludismo o vacunación, residencia en un área endémica de paludismo durante > / = 5 años o participación en un estudio de investigación sobre el paludismo*.

    *La participación sin exposición a la infección por malaria o a una vacuna contra la malaria no es excluyente.

12. No haber recibido profilaxis contra la malaria ni haber viajado a un área endémica de malaria en los seis meses anteriores a la primera exposición al mosquito.
13. No haber recibido hemoderivados o inmunoglobulina en los seis meses anteriores a la inscripción ni donación de una unidad de sangre en los dos meses anteriores a la inscripción.
14. Peso >/= 50 kg e índice de masa corporal (IMC) < 35 kg/m^2.

15. Serología negativa para VIH 1/2*.

    *Si el ELISA es positivo, se debe realizar la confirmación del VIH. Si el Western Blot de VIH no es compatible con la infección por VIH, se puede inscribir al sujeto. Un sujeto anterior en un ensayo de vacuna contra el VIH que tenga un ELISA de anticuerpos positivo puede participar si el Western Blot no es consistente con una seroconversión pendiente o si el resultado de un ensayo de PCR de VIH está por debajo del nivel de detección de VIH.

16. Antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpo contra el virus de la hepatitis C negativos.

17. Sin valor de laboratorio clínico de detección de grado 1 o superior*.

    *Los laboratorios clínicos de detección incluyen análisis de sangre (recuento de glóbulos blancos [WBC], hemoglobina, recuento de plaquetas, creatinina y alanina aminotransferasa [ALT]) y pruebas de tira reactiva de orina (proteína y hemoglobina). Cualquier valor de Grado 1 o superior para cualquier prueba de detección excluirá al sujeto de la inscripción, con la excepción de hematuria > / = 1 + detectada concurrente con sangrado endometrial para mujeres. En esta situación, la prueba se puede repetir si está justificado clínicamente, pero no se considera un indicador de un estado de salud deficiente o un mayor riesgo y, por lo tanto, no es una contraindicación para la inscripción.

18. ECG de detección sin anomalías clínicamente significativas*.

    *Ondas Q patológicas y cambios significativos en las ondas ST-T; Hipertrofia del ventrículo izquierdo; cualquier ritmo no sinusal, excepto las contracciones auriculares o ventriculares prematuras aisladas; bloqueo de rama derecha o izquierda; Intervalo QT/QTc > 450 ms; o bloqueo cardíaco A-V avanzado (secundario o terciario).

19. Sin alergia conocida a las picaduras de mosquitos, cloroquina, hidroxicloroquina, amodiaquina, atovacuona, proguanil, antiinflamatorios no esteroideos o paracetamol.
20. Sin rasgo drepanocítico conocido u otra hemoglobinopatía.
21. Prueba de laboratorio de detección de células falciformes negativa.
22. No planea someterse a una cirugía (electiva o de otro tipo) entre la selección y el final del estudio.
23. Sin anomalías dermatológicas en ninguno de los antebrazos que pudieran afectar la evaluación de las reacciones locales.
24. Sin antecedentes de psoriasis o porfiria.
25. Sin antecedentes de deficiencia de G6PD.
26. Sin contraindicaciones para flebotomías repetidas*. *Como acceso venoso mínimo o antecedentes recientes de anemia.
27. Accesible (24/7) por teléfono móvil durante la duración del período de estudio y dispuesto a proporcionar dos contactos cercanos para ayudar a establecer contacto.
28. Vive en el área metropolitana de Seattle y dentro de un viaje de aproximadamente una hora a la clínica de investigación del estudio.

29. Dispuesto a evitar la donación de sangre no relacionada con el estudio durante el tiempo requerido por el banco de sangre* después de la última exposición a mosquitos.

    *Bloodworks Northwest prohíbe la donación de personas que han tenido paludismo.

30. Acuerda no viajar a una región endémica de malaria durante todo el transcurso del ensayo.

31. Acepta no viajar fuera del área metropolitana de Seattle en los 14 días posteriores a una inmunización del estudio* y desde el día del CHMI hasta el final de las visitas de tratamiento contra la malaria.

    • Sujetos en los brazos de estudio 1 y 2.

Criterio de exclusión:

Un sujeto que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para la inscripción.

1. Uso de cualquier antibiótico o fármaco con propiedades antipalúdicas dentro de los 28 días anteriores a la primera exposición al mosquito o uso planificado durante el período de estudio.

2. Cualquier condición médica aguda o crónica clínicamente significativa* o necesidad de medicamentos crónicos** que, en opinión del investigador, interferirá con la inmunidad o afectará la seguridad.

   *Incluye, entre otros, trastornos del hígado, riñón, pulmón, corazón o sistema nervioso, u otras afecciones metabólicas o autoinmunes/inflamatorias.

   **Se permite la recepción de medicamentos recetados sistémicos para el tratamiento de afecciones médicas crónicas o variaciones de las funciones fisiológicas normales si, en opinión del investigador, se utilizan para afecciones que no son clínicamente significativas y que no afectarían la eficacia del vacuna o la seguridad del sujeto o los resultados de seguridad e inmunogenicidad del protocolo. Se permite el uso de medicamentos sistémicos de venta libre y PRN sistémicos de prescripción médica si, en opinión del investigador, no representan un riesgo adicional para la seguridad del sujeto, la eficacia de la vacuna o la evaluación de la inmunogenicidad/reactogenicidad. Se permiten medicamentos tópicos (excepto corticosteroides), medicamentos nasales (incluidos los corticosteroides), vitaminas y suplementos. Después de la inscripción, se permite el uso de corticosteroides tópicos para el tratamiento de las reacciones a la administración de GAP3KO. Cualquier medicamento con propiedades antipalúdicas no está permitido.

3. Asma, que no sea asma leve bien controlada*.

   *Se permite el asma inducida por el ejercicio o el resfriado controlada con medicamentos inhalados que no sean corticosteroides inhalados. Los sujetos deben ser excluidos si requieren el uso diario de broncodilatadores, o han tenido una exacerbación del asma que requiere el uso de esteroides orales/parenterales o si han usado teofilina o corticosteroides inhalados en el último año.

4. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica conocida o antecedentes de infarto de miocardio, pericarditis o miocarditis.
5. Diabetes mellitus.

6. Historial de una condición psiquiátrica que pueda dificultar el cumplimiento del estudio, como esquizofrenia o trastorno bipolar*.

   *Incluye personas con psicosis o antecedentes de intento o gesto de suicidio en los 3 años anteriores al ingreso al estudio o riesgo continuo de suicidio.

7. Condición neurológica crónica o activa (incluyendo convulsiones y migrañas).
8. Enfermedad autoinmune (la enfermedad tiroidea autoinmune está permitida y el vitíligo o el eccema leve que no requieren tratamiento crónico están permitidos).

9. Inmunodeficiencia congénita o adquirida conocida o sospechada, incluida asplenia anatómica o funcional* o inmunosupresión como resultado de una enfermedad o tratamiento subyacente.

   *Cualquier esplenectomía es excluyente.

10. Abuso de alcohol o drogas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo o aumentar el riesgo para la salud del sujeto durante el período de estudio.

11. Enfermedad neoplásica activa*.

    *Los sujetos con antecedentes de malignidad pueden incluirse si se trataron mediante escisión quirúrgica o si se trataron con quimioterapia o radioterapia y se observaron durante un período que, según la estimación del investigador, brinda una garantía razonable de curación sostenida (no menos de 36 meses). La neoplasia cervical bajo vigilancia es aceptable.

12. Uso crónico de corticoides tópicos o sistémicos*.

    *Los aerosoles nasales de corticosteroides para la rinitis alérgica están permitidos. Las personas que usan un corticosteroide tópico durante un período limitado para una dermatitis leve sin complicaciones, como la dermatitis por hiedra venenosa o por contacto antes de la inscripción, pueden inscribirse el día después de que finalice su terapia. Los corticosteroides orales o parenterales (intravenosos, intramusculares, subcutáneos) administrados para afecciones no crónicas que no se espera que recurran están permitidos si, dentro del año anterior a la inscripción, el ciclo de tratamiento más prolongado no superó los 14 días y no se administraron corticosteroides orales o parenterales. dado dentro de los 30 días anteriores a la inscripción. Las inyecciones intraarticulares, bursales, tendinosas o epidurales de corticosteroides están permitidas si la inyección más reciente fue al menos 30 días antes de la inscripción. El uso de corticosteroides tópicos o sistémicos para eventos adversos relacionados con el estudio no es excluyente.

13. Recepción o recepción planificada de vacuna inactivada o inyección de desensibilización de alergias dentro de los 14 días anteriores o posteriores a la exposición a mosquitos.
14. Recepción o recepción planificada de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días antes o después de la exposición a un mosquito.
15. Uso actual de tenofovir/emtricitabina (Truvada).

16. Recepción de cualquier agente experimental* dentro de los 30 días anteriores a la selección o recepción planificada antes del final del estudio.

    *Vacuna, fármaco, producto biológico, dispositivo, hemoderivado o medicamento.

17. Planes para inscribirse en otro ensayo clínico* que podría interferir con la evaluación de seguridad del producto en investigación en cualquier momento durante el período de estudio.

    *Incluye ensayos que tienen una intervención de estudio, como un fármaco, producto biológico o dispositivo.

18. Presión arterial sistólica >/= 161 mm Hg o presión arterial diastólica >/= 96 mm Hg.
19. Frecuencia cardíaca en reposo < / = 49 o > / = 101 latidos por minuto.
20. Temperatura oral > / = 38 grados Celsius (100,4 grados Fahrenheit).

21. Enfermedad febril aguda (temperatura oral = / > 38 grados Celsius [100.4 grados Fahrenheit]) u otra enfermedad aguda dentro de los tres días anteriores a la exposición al mosquito*.

    *Nota solo para enfermedad aguda afebril: si un sujeto no tiene fiebre, su enfermedad aguda está casi resuelta y solo quedan síntomas residuales menores y, en opinión del investigador principal del sitio o del subinvestigador apropiado, los síntomas residuales desaparecerán. no interfiere con la capacidad de evaluar los parámetros de seguridad según lo requiere el protocolo, el sujeto puede recibir la vacunación del estudio posterior o CHMI sin aprobación adicional del oficial médico de DMID.

22. Está usando o tiene la intención de usar dentro de los 28 días posteriores a la exposición a un mosquito, un medicamento con una interacción conocida con atovacuona-proguanil* o cloroquina**.

    *Incluye, por ejemplo, tetraciclina (puede reducir las concentraciones de atovacuona) o metoclopramida (puede reducir la biodisponibilidad de la atovacuona).

    **Incluye, por ejemplo, cimetidina, metoclopramida, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan y antidepresivos. Los antiácidos y el caolín pueden reducir la absorción de cloroquina, pero pueden administrarse si se separan al menos 4 horas de la ingesta de cloroquina.

23. Tiene alguna condición que, en opinión del investigador del sitio, colocaría al sujeto en un riesgo inaceptable de lesión o haría que el sujeto no pudiera cumplir con los requisitos del protocolo.