评估三或五次 GAP3KO 子孢子的安全性、免疫原性和保护功效的试验

纳入标准：

受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加本研究。

1. 18 至 50 岁，包括在内。
2. 能够并愿意在研究期间参与，并且能够理解并遵守计划的研究程序。
3. 能够并愿意提供书面（而非代理）知情同意。

4. 在开始任何研究程序之前提供知情同意，在同意后测验中正确回答 = / > 80% 的问题*，并且可用于所有研究访问。

   *得分低于 80% 的科目可以重新参加一次测验，如果第二次测试也低于 80%，则被排除在外。

5. 根据研究者的判断，并通过病史和体格检查确定，身体状况良好。

   *现有的医学诊断或病症（受试者排除标准中的除外）必须被视为稳定。 稳定的医疗状况被定义为在过去三个月（90 天）内处方药、剂量或用药频率没有变化，并且特定疾病的健康结果在过去六个月（180 天）内被认为在可接受的范围内). 由于医疗保健提供者、保险公司的变化或出于经济原因而进行的任何变化，只要在同一类药物中，都不会被视为违反此纳入标准。 由现场首席调查员或适当的副调查员确定，由于疾病结果的改善而导致的处方药的任何变化都不会被视为违反此纳入标准。 受试者可能正在接受慢性或按需 (prn) 药物治疗，如果现场首席调查员或适当的副调查员认为，他们不会对受试者安全或对征求事件和免疫原性的评估构成额外风险。

6. 育龄妇女*必须在筛查时进行血清妊娠试验阴性，在每次接触蚊子之前进行尿液妊娠试验阴性**。

   • 未通过双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或子宫切除术绝育，或者，如果已绝经，仍在月经期或末次月经 < 1 年。

     • 研究疫苗接种或 CHMI

7. 有生育潜力的妇女必须在首次接触蚊子**前 30 天内使用高效避孕方法*。

   *高效的单一避孕方式包括戒除可能导致怀孕的性活动、与在入组前已进行输精管结扎术六个月或更长时间的输精管结扎术伴侣的一夫一妻制关系、成功的 Essure (R) 放置（永久性、非手术、非-激素绝育）并在手术后至少三个月进行有记录的确认测试，或使用有效的宫内节育器或避孕植入物（Nexplanon）。 如果没有使用任何一种高效的单一避孕方式，则必须结合使用可接受的屏障方法和可接受的激素方法。 可接受的屏障方法包括避孕套（男用或女用）和杀精子剂（乳膏、薄膜、泡沫或凝胶）、装有杀精子剂的隔膜或宫颈帽，以及避孕海绵。 可接受的荷尔蒙方法包括避孕贴剂、注射剂 (Depo-Provera)、药丸和阴道环 (NuvaRing)。

   **研究疫苗接种或 CHMI。

8. 育龄妇女必须同意在最后一次接触蚊子后的 90 天内继续使用高效的避孕方法。
9. 对于女性，不得进行母乳喂养或计划在研究随访结束前的任何时间开始母乳喂养。
10. 处于低（< / = 10%）5 年心血管风险*。 *根据 Gaziano 的风险预测方法 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/)。 35 岁以下人群的风险将基于 35-44 岁人群。

11. 没有疟疾感染史或疫苗接种史，没有在疟疾流行区居住 > / = 5 年，或没有参与疟疾研究*。

    *没有接触过疟疾感染或没有接种过疟疾疫苗的参与并不是排他性的。

12. 在第一次接触蚊子之前的六个月内没有接受过疟疾预防措施或没有去过疟疾流行区。
13. 入组前六个月内未收到血液制品或免疫球蛋白，或入组前两个月内未捐献一个单位的血液。
14. 体重 > / = 50 公斤且体重指数 (BMI) < 35 公斤/米^2。

15. HIV 血清学阴性 1/2*。

    *如果 ELISA 为阳性，则应进行 HIV 确认。 如果 HIV Western Blot 与 HIV 感染不一致，则受试者可能会被纳入。 如果 Western Blot 与未决的血清转化或阳性或 HIV PCR 检测结果不一致，或者 HIV PCR 检测结果低于 HIV 检测水平，则具有阳性抗体 ELISA 的过去 HIV 疫苗试验的受试者可以参加。

16. 乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎病毒抗体阴性。

17. 无 1 级或更高筛选临床实验室值*。

    *筛查临床实验室包括血液检测（白细胞计数 [WBC]、血红蛋白、血小板计数、肌酐和丙氨酸转氨酶 [ALT]）和尿液试纸检测（蛋白质和血红蛋白）。 任何筛选测试的任何 1 级或更高值都会将受试者排除在注册之外，但血尿 > / = 1 + 检测到并发女性子宫内膜出血除外。 在这种情况下，如果临床需要，可以重复测试，但不被视为健康状况不佳或风险增加的指标，因此不是入学禁忌症。

18. 心电图筛查无临床显着异常*。

    *病理性Q波和明显的ST-T波改变；左心室肥大；任何非窦性心律，不包括孤立的房性早搏或心室早搏；右或左束支传导阻滞； QT/QTc 间期 > 450 毫秒；或高级（二级或三级）A-V 心脏传导阻滞。

19. 对蚊虫叮咬、氯喹、羟氯喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚没有已知过敏。
20. 没有已知的镰状细胞特征或其他血红蛋白病。
21. 阴性镰状细胞筛选实验室测试。
22. 不打算在筛选和研究结束之间进行手术（选择性或其他方式）。
23. 两只前臂均无可能影响局部反应评估的皮肤病学异常。
24. 无银屑病或卟啉症病史。
25. 无 G6PD 缺乏病史。
26. 没有重复静脉切开术的禁忌症*。 *例如最小的静脉通路或最近的贫血病史。
27. 在研究期间可通过手机联系到 (24/7)，并愿意提供两个密切联系人以协助联系。
28. 居住在大西雅图地区，距离研究诊所约一小时车程。

29. 愿意在最后一次蚊子暴露后血库*要求的时间内避免与研究无关的献血。

    * Bloodworks Northwest 禁止患有疟疾的人献血。

30. 同意在整个试验过程中不前往疟疾流行地区。

31. 同意在研究免疫*后的 14 天内，以及从 CHMI 之日到疟疾治疗访视结束期间不离开大西雅图地区。

    • 研究组 1 和 2 中的受试者。

排除标准：

符合以下任何排除标准的受试者不符合注册资格。

1. 在研究期间首次接触蚊子或计划使用前 28 天内使用过任何具有抗疟特性的抗生素或药物。

2. 研究者认为会干扰免疫力或影响安全性的任何具有临床意义的急性或慢性疾病*或需要慢性药物治疗**。

   *包括但不限于肝脏、肾脏、肺、心脏或神经系统疾病，或其他代谢或自身免疫/炎症疾病。

   ** 如果研究者认为这些药物用于治疗不具有临床意义且不会影响治疗有效性的病症，则允许接受用于治疗慢性疾病或正常生理功能变化的全身性处方药疫苗或受试者的安全性或方案的安全性和免疫原性结果。 允许使用全身性非处方药和 PRN 全身性处方药，前提是研究者认为它们不会对受试者安全、疫苗效力或免疫原性/反应原性评估造成额外风险。 外用（皮质类固醇除外）药物、鼻腔（包括皮质类固醇）药物、维生素和补充剂是允许的。 入组后，允许使用局部皮质类固醇药物治疗 GAP3KO 给药反应。 任何具有抗疟特性的药物都是不允许的。

3. 哮喘，除了轻度、控制良好的哮喘*。

   *允许使用除吸入皮质类固醇以外的吸入药物控制感冒或运动诱发的哮喘。 如果受试者需要每天使用支气管扩张剂，或哮喘加重需要口服/肠外类固醇，或在过去一年中使用过茶碱或吸入皮质类固醇，则应排除受试者

4. 已知动脉粥样硬化性心血管疾病或心肌梗塞、心包炎或心肌炎病史。
5. 糖尿病。

6. 可能使研究依从性困难的精神疾病史，例如精神分裂症或双相情感障碍*。

   *包括患有精神病或在进入研究前 3 年内有自杀未遂史或自杀倾向或持续存在自杀风险的人。

7. 慢性或活动性神经系统疾病（包括癫痫发作和偏头痛）。
8. 自身免疫性疾病（允许自身免疫性甲状腺疾病，允许不需要长期治疗的白斑或轻度湿疹）。

9. 已知或疑似先天性或获得性免疫缺陷，包括解剖性或功能性无脾*或因潜在疾病或治疗导致的免疫抑制。

   *任何脾切除术都是排他性的。

10. 研究者认为滥用酒精或药物可能会影响研究期间遵守方案的能力或增加受试者健康的风险。

11. 活动性肿瘤疾病*。

    *具有恶性肿瘤病史的受试者如果通过手术切除治疗或通过化学疗法或放射疗法进行治疗，并且已经观察了一段时间，据研究者估计可以合理保证持续治愈（不少于 36 个月）。 接受监测的宫颈肿瘤是可以接受的。

12. 长期局部或全身使用皮质类固醇*。

    *允许使用皮质类固醇鼻腔喷雾剂治疗过敏性鼻炎。 在入组前因轻度无并发症的皮炎（例如毒葛或接触性皮炎）在有限时间内使用局部皮质类固醇的人可以在治疗完成后的第二天入组。 如果在入组前一年内，最长疗程不超过 14 天并且没有口服或胃肠外皮质类固醇，则允许口服或胃肠外（静脉内、肌内、皮下）皮质类固醇用于预期不会复发的非慢性病症在注册前 30 天内提供。 如果最近一次注射是在入组前至少 30 天，则允许关节内、法氏囊、肌腱或硬膜外注射皮质类固醇。 局部或全身使用皮质类固醇治疗与研究相关的不良事件并不是排他性的。

13. 在接触蚊子之前或之后的 14 天内接受或计划接受灭活疫苗或过敏脱敏注射。
14. 在接触蚊子之前或之后的 28 天内收到或计划收到减毒活疫苗。
15. 目前使用替诺福韦/恩曲他滨（Truvada）。

16. 在筛选前 30 天内收到任何实验药物*，或计划在研究结束前收到。

    *疫苗、药物、生物制品、设备、血液制品或药物。

17. 计划参加另一项临床试验*，这可能会在研究期间的任何时间干扰研究产品的安全性评估。

    *包括有研究干预的试验，例如药物、生物制剂或设备。

18. 收缩压 > / = 161 毫米汞柱或舒张压 > / = 96 毫米汞柱。
19. 静息心率 < / = 49 或 > / = 101 每分钟。
20. 口腔温度 > / = 38 摄氏度（100.4 华氏度）。

21. 接触蚊子前三天内出现急性发热性疾病（口腔温度 = / > 38 摄氏度 [100.4 华氏度]）或其他急性疾病*。

    *仅针对不发热、急性疾病的注意事项：如果受试者不发热，他/她的急性疾病几乎消失，只剩下轻微的残余症状，并且，根据现场首席调查员或适当的副调查员的意见，残余症状将不干扰评估协议要求的安全参数的能力，受试者可以在没有 DMID 医务人员进一步批准的情况下接受后续研究疫苗接种或 CHMI。

22. 正在或打算在接触蚊子后 28 天内使用已知与阿托瓦醌-氯胍*或氯喹**相互作用的药物。

    *包括，例如，四环素（可能降低阿托伐醌浓度）或甲氧氯普胺（可能降低阿托伐醌的生物利用度）。

    **包括，例如，西咪替丁、甲氧氯普胺、卡马西平、苯妥英钠、圣约翰草和抗抑郁药。 抗酸剂和高岭土可能会减少氯喹的吸收，但如果与氯喹的摄入间隔至少 4 小时，则可以服用。

23. 现场调查员认为有任何情况会使受试者处于不可接受的受伤风险或使受试者无法满足协议的要求。