Försök för att utvärdera säkerheten, immunogeniciteten och skyddseffekten av tre eller fem administreringar av GAP3KO-sporozoiter

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i denna studie.

1. 18 till 50 år, inklusive.
2. Kan och vill delta under studiens varaktighet och kan förstå och följa planerade studieprocedurer.
3. Kan och vill ge skriftligt (inte fullmakt) informerat samtycke.

4. Tillhandahåller informerat samtycke innan någon studieprocedur påbörjas, svarar korrekt = / > 80 procent av frågorna* på frågesporten efter samtycke och är tillgänglig för alla studiebesök.

   *Ämnen som får mindre än 80 procent får göra om frågesporten en gång och utesluts om det andra testet också är mindre än 80 procent.

5. Är vid god hälsa, enligt utredarens bedömning, och bestäms av sjukdomshistoria och fysisk undersökning.

   *Befintliga medicinska diagnoser eller tillstånd (förutom de i ämnesexklusionskriterierna) måste anses vara stabila. Ett stabilt medicinskt tillstånd definieras som ingen förändring av receptbelagd medicin, dos eller frekvens av medicinering under de senaste tre månaderna (90 dagar) och hälsoresultaten av den specifika sjukdomen anses vara inom acceptabla gränser under de senaste sex månaderna (180 dagar). ). Varje förändring på grund av byte av vårdgivare, försäkringsbolag eller som görs av ekonomiska skäl, så länge som i samma klass av läkemedel, kommer inte att betraktas som ett brott mot detta inklusionskriterium. Varje förändring av receptbelagd medicin på grund av förbättring av ett sjukdomsresultat, som bestämts av platsens huvudutredare eller lämplig undersökare, kommer inte att betraktas som ett brott mot detta inklusionskriterium. Försökspersoner kan vara på kroniska eller efter behov (prn) mediciner om de, enligt platsens huvudutredare eller lämplig underutredare, inte utgör någon ytterligare risk för patientsäkerhet eller bedömning av efterfrågade händelser och immunogenicitet.

6. Kvinnor i fertil ålder* måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest före varje myggexponering**.

   • Ej steriliserad via bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi, eller, om klimakteriet, fortfarande menstruerar eller < 1 år efter den senaste menstruationen.

     • Studera vaccination eller CHMI

7. Kvinnor i fertil ålder måste ha använt en mycket effektiv form av preventivmedel* under de 30 dagarna före deras första myggexponering**.

   *Mycket effektiva enstaka former av preventivmedel inkluderar avhållsamhet från sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, monogamt förhållande med vasektomerad partner som har vasektomerats i sex månader eller mer före inskrivningen, framgångsrik Essure (R)-placering (permanent, icke-kirurgisk, icke-kirurgisk, icke-kirurgisk) -hormonell sterilisering) med dokumenterat bekräftelsetest minst tre månader efter ingreppet, eller användning av effektiva intrauterina enheter eller preventivmedelsimplantatet (Nexplanon). Om ingen av de mycket effektiva enstaka preventivmetoderna används måste en kombination av en acceptabel barriärmetod och en acceptabel hormonell metod användas. Acceptabla barriärmetoder inkluderar kondom (man eller kvinna) och en spermiedödande medel (kräm, film, skum eller gel), membran eller halshatt med spermiedödande medel och preventivsvampen. Acceptabla hormonella metoder inkluderar plåster, skott (Depo-Provera) och piller och vaginalringen (NuvaRing).

   **Studievaccination eller CHMI.

8. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att fortsätta använda en mycket effektiv form av preventivmedel under 90 dagar efter deras senaste myggexponering.
9. För kvinnor, får inte amma eller planera att börja amma någon gång före slutet av studieuppföljningen.
10. Vid låg (< / = 10 procent) 5-års kardiovaskulär risk*. *Enligt Gazianos riskprediktionsmetod (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Risk för personer < 35 år kommer att baseras på åldersgruppen 35-44 år.

11. Ingen historia av malariainfektion eller vaccination, bosättning i ett malaria-endemiskt område i > / = 5 år, eller deltagande i en malariaforskningsstudie*.

    *Deltagande utan exponering för malariainfektion eller malariavaccin är inte uteslutande.

12. Inget mottagande av malariaprofylax eller resa till ett malaria-endemiskt område under de sex månaderna före den första myggexponeringen.
13. Inget mottagande av blodprodukter eller immunglobulin inom sex månader före, eller donation av en blodenhet inom två månader före, inskrivning.
14. Vikt > / = 50 kg och body mass index (BMI) < 35 kg/m^2.

15. Negativ serologi för HIV 1/2*.

    *Om ELISA är positiv ska hiv-bekräftelse utföras. Om HIV Western Blot inte överensstämmer med HIV-infektion kan patienten registreras. En tidigare försöksperson i ett HIV-vaccinförsök som har en positiv antikropps-ELISA kan delta om Western Blot inte överensstämmer med väntande serokonversion eller positivt eller om ett HIV PCR-analysresultat ligger under nivån för detektion av HIV.

16. Negativt ytantigen för hepatit B och antikropp mot hepatit C-virus.

17. Inget kliniskt labbvärde för screening av grad 1 eller högre*.

    *Screening kliniska laboratorier inkluderar blodprov (vitt blodvärde [WBC], hemoglobin, trombocytantal, kreatinin och alaninaminotransferas [ALT]) och urinstickstest (protein och hemoglobin). Varje grad 1 eller högre värde för ett screeningtest kommer att utesluta försökspersonen från inskrivning med undantag för hematuri > / = 1 + detekteras samtidigt med endometrieblödning för kvinnor. I denna situation kan testet upprepas om det är kliniskt motiverat men det anses inte vara en indikator på dåligt hälsotillstånd eller ökad risk och är därför inte en kontraindikation för inskrivning.

18. Screening EKG utan kliniskt signifikanta avvikelser*.

    *Patologiska Q-vågor och signifikanta ST-T-vågor; vänster ventrikulär hypertrofi; någon icke-sinusrytm exklusive isolerade prematura förmaks- eller kammarkontraktioner; höger eller vänster grenblock; QT/QTc-intervall > 450 ms; eller avancerad (sekundär eller tertiär) A-V hjärtblock.

19. Ingen känd allergi mot myggbett, klorokin, hydroxiklorokin, amodiakin atovakvon, proguanil, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller paracetamol.
20. Inga kända sicklecellegenskaper eller annan hemoglobinopati.
21. Negativt sicklecellscreening laboratorietest.
22. Planerar inte att genomgå operation (elektiv eller på annat sätt) mellan screening och slutet av studien.
23. Inga dermatologiska avvikelser i någon av underarmarna som kan försämra bedömningen av lokala reaktioner.
24. Ingen historia av psoriasis eller porfyri.
25. Ingen historia av G6PD-brist.
26. Ingen kontraindikation för upprepad flebotomi*. *Som minimalt med venös tillgång eller nyligen anamnes på anemi.
27. Kan nås (24/7) via mobiltelefon under studieperioden och är villig att tillhandahålla två nära kontakter för att hjälpa till med kontakt.
28. Bor i större Seattle-området och inom cirka en timmes pendling till studieforskningskliniken.

29. Villig att undvika icke-studierelaterad blodgivning under den tid som krävs av blodbanken* efter senaste myggexponering.

    *Bloodworks Northwest förbjuder donation från personer som har haft malaria.

30. Går med på att inte resa till en malariaendemisk region under hela rättegångsförloppet.

31. Går med på att inte resa bort från det större Seattle-området under de 14 dagarna efter en studievaccination*, och från dagen för CHMI till slutet av behandlingsbesöken för malaria.

    • Ämnen i studiearm 1 och 2.

Exklusions kriterier:

Ett ämne som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigat till registrering.

1. Användning av något antibiotikum eller läkemedel med antimalariaegenskaper inom 28 dagar före första myggexponering eller planerad användning under studieperioden.

2. Alla kliniskt signifikanta akuta eller kroniska medicinska tillstånd* eller behov av kroniska mediciner** som, enligt utredarens åsikt, kommer att störa immuniteten eller påverka säkerheten.

   *Inkluderar, men är inte begränsat till, sjukdomar i levern, njurarna, lungorna, hjärtat eller nervsystemet eller andra metabola eller autoimmuna/inflammatoriska tillstånd.

   **Mottagande av systemiska, receptbelagda läkemedel för behandling av kroniska medicinska tillstånd eller variationer av normala fysiologiska funktioner är tillåtet om de, enligt utredarens uppfattning, används för tillstånd som inte är kliniskt signifikanta och inte skulle påverka effektiviteten av vaccin eller patientens säkerhet eller säkerhets- och immunogenicitetsresultaten av protokollet. Användning av systemiska, receptfria läkemedel och PRN systemiska, receptbelagda läkemedel är tillåten om de, enligt utredarens uppfattning, inte utgör någon ytterligare risk för patientens säkerhet, vaccinets effektivitet eller bedömning av immunogenicitet/reaktogenicitet. Aktuella (förutom kortikosteroider) mediciner, nasala (inklusive kortikosteroider), vitaminer och kosttillskott är tillåtna. Efter inskrivning är användning av topikala kortikosteroidläkemedel för behandling av GAP3KO-administreringsreaktioner tillåten. Alla läkemedel med antimalaria egenskaper är inte tillåtna.

3. Astma, annat än mild, välkontrollerad astma*.

   *Kall eller ansträngningsutlöst astma kontrollerad med andra inhalerade läkemedel än inhalerade kortikosteroider är tillåtet. Försökspersoner bör uteslutas om de behöver daglig användning av luftrörsvidgande medel, eller har haft en astmaexacerbation som kräver oral/parenteral steroidanvändning eller har använt teofyllin eller inhalerade kortikosteroider under det senaste året

4. Känd aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller historia av hjärtinfarkt, perikardit eller myokardit.
5. Diabetes mellitus.

6. Historik om ett psykiatriskt tillstånd som kan göra studieefterlevnad svår, såsom schizofreni eller bipolär sjukdom*.

   *Inkluderar personer med psykoser eller historia av självmordsförsök eller gester under de 3 åren före studiestart eller en pågående självmordsrisk.

7. Kroniskt eller aktivt neurologiskt tillstånd (inklusive anfall och migrän).
8. Autoimmun sjukdom (autoimmun sköldkörtelsjukdom är tillåten och vitiligo eller lindrigt eksem som inte kräver kronisk terapi är tillåtet).

9. Känd eller misstänkt medfödd eller förvärvad immunbrist inklusive anatomisk eller funktionell aspleni* eller immunsuppression som ett resultat av underliggande sjukdom eller behandling.

   *All splenektomi är uteslutande.

10. Missbruk av alkohol eller droger som, enligt utredarens uppfattning, kan störa förmågan att följa protokollet eller öka risken för försökspersonens hälsa under studieperioden.

11. Aktiv neoplastisk sjukdom*.

    * Försökspersoner med malignitet i anamnesen kan inkluderas om de behandlas med kirurgisk excision eller om de behandlats med kemoterapi eller strålbehandling och har observerats under en period som enligt utredarens uppskattning ger en rimlig garanti för ihållande bot (inte mindre än 36 månader). Cervikal neoplasi under övervakning är acceptabel.

12. Kronisk topikal eller systemisk kortikosteroidanvändning*.

    *Nässpray med kortikosteroider för allergisk rinit är tillåtna. Personer som använder en topikal kortikosteroid under en begränsad varaktighet för mild okomplicerad dermatit såsom giftmurgröna eller kontaktdermatit före inskrivning kan inskrivas dagen efter att behandlingen är avslutad. Orala eller parenterala (intravenösa, intramuskulära, subkutana) kortikosteroider som ges för icke-kroniska tillstånd som inte förväntas återkomma är tillåtna om, inom året före inskrivningen, den längsta kuren av behandlingen inte var mer än 14 dagar och inga orala eller parenterala kortikosteroider var ges inom 30 dagar före registreringen. Intraartikulära, bursal-, senor- eller epidurala injektioner av kortikosteroider är tillåtna om den senaste injektionen var minst 30 dagar före inskrivningen. Topikal eller systemisk kortikosteroidanvändning för studierelaterade biverkningar är inte uteslutande.

13. Mottagande eller planerat mottagande av inaktiverat vaccin eller allergidesensibiliseringsinjektion inom 14 dagar före eller efter en myggexponering.
14. Mottagande eller planerat mottagande av levande försvagat vaccin inom 28 dagar före eller efter en myggexponering.
15. Nuvarande användning av tenofovir/emtricitabin (Truvada).

16. Mottagande av eventuellt experimentellt medel* inom 30 dagar före screening eller planerat mottagande före slutet av studien.

    *Vaccin, läkemedel, biologiskt läkemedel, enhet, blodprodukt eller medicin.

17. Planerar att anmäla sig till en annan klinisk prövning* som kan störa säkerhetsbedömningen av prövningsprodukten när som helst under studieperioden.

    *Inkluderar prövningar som har en studieintervention som ett läkemedel, biologiskt läkemedel eller enhet.

18. Systoliskt blodtryck > / = 161 mm Hg eller diastoliskt blodtryck > / = 96 mm Hg.
19. Vilopuls < / = 49 eller > / = 101 slag per minut.
20. Oral temperatur > / = 38 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit).

21. Akut febersjukdom (oral temperatur = / > 38 grader Celsius [100,4 grader Fahrenheit]) eller annan akut sjukdom inom tre dagar före myggexponering*.

    *Anmärkning endast för afebril, akut sjukdom: Om en försöksperson är afebril är hans/hennes akuta sjukdom nästan försvunnen med endast mindre kvarvarande symtom, och enligt platsens huvudutredare eller lämplig underutredare kommer de kvarvarande symtomen att inte stör förmågan att bedöma säkerhetsparametrar enligt protokollet, kan patienten få den efterföljande studievaccinationen eller CHMI utan ytterligare godkännande från DMID-läkaren.

22. Använder eller avser att använda ett läkemedel inom 28 dagar efter en myggexponering med en känd interaktion med atovakvon-proguanil* eller klorokin**.

    *Inkluderar till exempel tetracyklin (kan minska atovakvonkoncentrationen) eller metoklopramid (kan minska biotillgängligheten av atovakvon).

    **Inkluderar till exempel cimetidin, metoklopramid, karbamazepin, fenytoin, johannesört och antidepressiva medel. Antacida och kaolin kan minska absorptionen av klorokin men kan administreras om de separeras med minst 4 timmar från intag av klorokin.

23. Har något tillstånd som, enligt platsundersökarens uppfattning, skulle utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk för skada eller göra försökspersonen oförmögen att uppfylla kraven i protokollet.