Ensaio para avaliar a segurança, imunogenicidade e eficácia protetora de três ou cinco administrações de esporozoítos GAP3KO

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para inscrição neste estudo.

1. 18 a 50 anos, inclusive.
2. Capaz e disposto a participar durante o estudo e capaz de entender e cumprir os procedimentos planejados do estudo.
3. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito (não por procuração).

4. Fornece consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo, responde corretamente = / > 80% das perguntas* no questionário pós-consentimento e está disponível para todas as visitas do estudo.

   *Os participantes que pontuarem menos de 80 por cento podem refazer o questionário uma vez e serão excluídos se o segundo teste também for inferior a 80 por cento.

5. Está com boa saúde, conforme julgado pelo investigador e determinado pelo histórico médico e exame físico.

   *Os diagnósticos ou condições médicas existentes (exceto aqueles nos Critérios de Exclusão do Participante) devem ser considerados estáveis. Uma condição médica estável é definida como nenhuma mudança na medicação prescrita, dose ou frequência da medicação nos últimos três meses (90 dias) e os resultados de saúde da doença específica são considerados dentro dos limites aceitáveis ​​nos últimos seis meses (180 dias). ). Não será considerada violação a este critério de inclusão qualquer alteração decorrente de mudança de operadora de saúde, de seguradora ou por motivos financeiros, desde que na mesma classe de medicamentos. Qualquer alteração na medicação prescrita devido à melhora do resultado de uma doença, conforme determinado pelo investigador principal do centro ou pelo subinvestigador apropriado, não será considerada uma violação deste critério de inclusão. Os indivíduos podem estar tomando medicamentos crônicos ou conforme necessário (prn) se, na opinião do investigador principal do centro ou do subinvestigador apropriado, eles não representarem risco adicional para a segurança do indivíduo ou avaliação de eventos solicitados e imunogenicidade.

6. As mulheres com potencial para engravidar* devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina antes de cada exposição ao mosquito**.

   • Não esterilizada por laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia ou, se estiver na menopausa, ainda menstruada ou < 1 ano da última menstruação.

     • Vacinação do estudo ou CHMI

7. Mulheres com potencial para engravidar devem ter usado uma forma altamente eficaz de contracepção* nos 30 dias anteriores à primeira exposição ao mosquito**.

   *Formas únicas altamente eficazes de contracepção incluem abstinência de atividade sexual que pode levar à gravidez, relacionamento monogâmico com parceiro vasectomizado que foi vasectomizado por seis meses ou mais antes da inscrição, colocação Essure (R) bem-sucedida (permanente, não cirúrgica, não -esterilização hormonal) com teste de confirmação documentado pelo menos três meses após o procedimento, ou uso de dispositivos intrauterinos eficazes ou implante anticoncepcional (Nexplanon). Se nenhuma das formas únicas altamente eficazes de contracepção for usada, deve ser usada uma combinação de um método de barreira aceitável e um método hormonal aceitável. Métodos de barreira aceitáveis ​​incluem preservativo (masculino ou feminino) e espermicida (creme, filme, espuma ou gel), diafragma ou capuz cervical com espermicida e esponja anticoncepcional. Os métodos hormonais aceitáveis ​​incluem adesivo anticoncepcional, injeção (Depo-Provera) e pílulas e o anel vaginal (NuvaRing).

   **Vacinação em estudo ou CHMI.

8. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em continuar usando uma forma altamente eficaz de contracepção por 90 dias após a última exposição ao mosquito.
9. Para as mulheres, não devem estar amamentando ou planejar iniciar a amamentação a qualquer momento antes do final do acompanhamento do estudo.
10. Com risco cardiovascular baixo (< / = 10%) em 5 anos*. *De acordo com o método de previsão de risco de Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). O risco para pessoas < 35 anos de idade será baseado na faixa etária de 35 a 44 anos.

11. Sem histórico de infecção ou vacinação contra malária, residência em área endêmica de malária por > / = 5 anos ou participação em um estudo de pesquisa sobre malária*.

    *A participação sem exposição à infecção por malária ou a uma vacina contra malária não é excludente.

12. Nenhum recebimento de profilaxia da malária ou viagem para uma área endêmica de malária nos seis meses anteriores à primeira exposição ao mosquito.
13. Nenhum recebimento de hemoderivados ou imunoglobulina nos seis meses anteriores ou doação de uma unidade de sangue nos dois meses anteriores à inscrição.
14. Peso > / = 50 kg e índice de massa corporal (IMC) < 35 kg/m^2.

15. Sorologia negativa para HIV 1/2*.

    *Se o ELISA for positivo, a confirmação do HIV deve ser realizada. Se o Western Blot do HIV não for consistente com a infecção pelo HIV, o indivíduo pode ser inscrito. Um participante anterior em um teste de vacina contra o HIV que tenha um ELISA de anticorpo positivo pode participar se o Western Blot não for consistente com soroconversão pendente ou positivo ou se o resultado do teste de PCR do HIV estiver abaixo do nível de detecção do HIV.

16. Antígeno de superfície da hepatite B negativo e anticorpo do vírus da hepatite C.

17. Nenhum valor de laboratório clínico de triagem de Grau 1 ou superior*.

    *Laboratórios clínicos de triagem incluem exames de sangue (contagem de glóbulos brancos [WBC], hemoglobina, contagem de plaquetas, creatinina e alanina aminotransferase [ALT]) e testes de fita reagente na urina (proteína e hemoglobina). Qualquer valor de Grau 1 ou superior para qualquer teste de triagem excluirá o sujeito da inscrição, com exceção de hematúria > / = 1 + detectada concomitantemente com sangramento endometrial para mulheres. Nesta situação, o teste pode ser repetido se clinicamente justificado, mas não é considerado um indicador de estado de saúde ruim ou risco aumentado e, portanto, não é uma contra-indicação para inscrição.

18. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas*.

    *Ondas Q patológicas e alterações significativas da onda ST-T; hipertrofia ventricular esquerda; qualquer ritmo não sinusal, excluindo contrações atriais ou ventriculares prematuras isoladas; bloqueio de ramo direito ou esquerdo; Intervalo QT/QTc > 450 ms; ou bloqueio cardíaco A-V avançado (secundário ou terciário).

19. Sem alergia conhecida a picadas de mosquito, cloroquina, hidroxicloroquina, amodiaquina, atovaquona, proguanil, anti-inflamatórios não esteróides ou acetaminofeno.
20. Sem traço falciforme conhecido ou outra hemoglobinopatia.
21. Teste laboratorial de triagem de células falciformes negativo.
22. Não planeja se submeter a cirurgia (eletiva ou não) entre a triagem e o final do estudo.
23. Nenhuma anormalidade dermatológica em qualquer antebraço que possa prejudicar a avaliação de reações locais.
24. Sem história de psoríase ou porfiria.
25. Sem história de deficiência de G6PD.
26. Sem contraindicação para flebotomia repetida*. *Como acesso venoso mínimo ou história recente de anemia.
27. Acessível (24 horas por dia, 7 dias por semana) por telefone celular durante o período do estudo e disposto a fornecer dois contatos próximos para ajudar no contato.
28. Mora na área metropolitana de Seattle e fica a aproximadamente uma hora de deslocamento até a clínica de pesquisa do estudo.

29. Disposto a evitar doações de sangue não relacionadas ao estudo pelo tempo exigido pelo banco de sangue* após a última exposição ao mosquito.

    *Bloodworks Northwest proíbe doações de pessoas que tiveram malária.

30. Concorda em não viajar para uma região endêmica de malária durante todo o período do estudo.

31. Concorda em não viajar para longe da área metropolitana de Seattle nos 14 dias após uma imunização do estudo* e desde o dia do CHMI até o final das visitas de tratamento da malária.

    • Indivíduos nos braços de estudo 1 e 2.

Critério de exclusão:

Um sujeito que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não é elegível para inscrição.

1. Uso de qualquer antibiótico ou medicamento com propriedades antimaláricas dentro de 28 dias antes da primeira exposição ao mosquito ou uso planejado durante o período do estudo.

2. Qualquer condição médica aguda ou crônica clinicamente significativa* ou necessidade de medicamentos crônicos** que, na opinião do investigador, irá interferir na imunidade ou afetar a segurança.

   *Inclui, mas não está limitado a, distúrbios do fígado, rins, pulmões, coração ou sistema nervoso, ou outras condições metabólicas ou autoimunes/inflamatórias.

   **O recebimento de medicamentos sistêmicos prescritos para o tratamento de condições médicas crônicas ou variações das funções fisiológicas normais é permitido se, na opinião do investigador, eles forem usados ​​para condições que não são clinicamente significativas e não afetariam a eficácia do tratamento vacina ou a segurança do sujeito ou os resultados de segurança e imunogenicidade do protocolo. O uso de medicamentos sistêmicos de venda livre e medicamentos prescritos sistêmicos para PRN é permitido se, na opinião do investigador, eles não representarem risco adicional à segurança do sujeito, eficácia da vacina ou avaliação de imunogenicidade/reatogenicidade. Medicamentos tópicos (exceto corticosteroides), medicamentos nasais (incluindo corticosteroides), vitaminas e suplementos são permitidos. Após a inscrição, o uso de medicamentos corticosteroides tópicos para tratamento de reações de administração de GAP3KO é permitido. Qualquer medicamento com propriedades antimaláricas não é permitido.

3. Asma, exceto asma leve e bem controlada*.

   *Asma induzida por resfriado ou exercício controlada com medicamentos inalatórios que não sejam corticosteróides inalatórios é permissível. Os indivíduos devem ser excluídos se necessitarem de uso diário de broncodilatador, ou tiverem uma exacerbação da asma que requeira o uso de esteroides orais/parenterais ou tenham usado teofilina ou corticosteroides inalatórios no último ano

4. Doença cardiovascular aterosclerótica conhecida ou história de infarto do miocárdio, pericardite ou miocardite.
5. Diabetes melito.

6. Histórico de uma condição psiquiátrica que pode dificultar a adesão ao estudo, como esquizofrenia ou transtorno bipolar*.

   *Inclui pessoas com psicoses ou história de tentativa ou gesto de suicídio nos 3 anos anteriores à entrada no estudo ou risco contínuo de suicídio.

7. Condição neurológica crônica ou ativa (incluindo convulsões e enxaquecas).
8. Doença autoimune (doença autoimune da tireoide é permissível e vitiligo ou eczema leve que não requer terapia crônica é permissível).

9. Imunodeficiência congênita ou adquirida conhecida ou suspeita, incluindo asplenia anatômica ou funcional* ou imunossupressão como resultado de doença subjacente ou tratamento.

   *Qualquer esplenectomia é excludente.

10. Abuso de álcool ou drogas que, na opinião do investigador, possam interferir na capacidade de cumprir o protocolo ou aumentar o risco à saúde do sujeito durante o período do estudo.

11. Doença neoplásica ativa*.

    *Indivíduos com histórico de malignidade podem ser incluídos se tratados por excisão cirúrgica ou por quimioterapia ou radioterapia e foram observados por um período que, na estimativa do investigador, fornece uma garantia razoável de cura sustentada (não inferior a 36 meses). Neoplasia cervical sob vigilância é aceitável.

12. Uso crônico de corticosteroides tópicos ou sistêmicos*.

    * Sprays nasais de corticosteroides para rinite alérgica são permitidos. As pessoas que usam um corticosteroide tópico por um período limitado para dermatite leve e não complicada, como hera venenosa ou dermatite de contato, antes da inscrição, podem ser inscritas no dia seguinte ao término da terapia. Corticosteróides orais ou parenterais (intravenosos, intramusculares, subcutâneos) administrados para condições não crônicas sem probabilidade de recorrência são permitidos se, no ano anterior à inscrição, o curso mais longo da terapia não foi superior a 14 dias e nenhum corticosteróide oral ou parenteral foi entregue até 30 dias antes da inscrição. Injeções intra-articulares, bursais, tendinosas ou epidurais de corticosteroides são permitidas se a injeção mais recente tiver ocorrido pelo menos 30 dias antes da inscrição. O uso de corticosteroides tópicos ou sistêmicos para eventos adversos relacionados ao estudo não é excludente.

13. Recebimento ou recebimento planejado de vacina inativada ou injeção de dessensibilização de alergia dentro de 14 dias antes ou depois de uma exposição ao mosquito.
14. Recebimento ou recebimento planejado de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes ou depois de uma exposição ao mosquito.
15. Uso atual de tenofovir/emtricitabina (Truvada).

16. Recebimento de qualquer agente experimental* dentro de 30 dias antes da triagem ou recebimento planejado antes do final do estudo.

    *Vacina, medicamento, biológico, dispositivo, hemoderivado ou medicamento.

17. Planeja se inscrever em outro ensaio clínico* que possa interferir na avaliação de segurança do produto experimental a qualquer momento durante o período do estudo.

    *Inclui estudos que têm uma intervenção do estudo, como um medicamento, biológico ou dispositivo.

18. Pressão arterial sistólica > / = 161 mm Hg ou pressão arterial diastólica > / = 96 mm Hg.
19. Frequência cardíaca em repouso < / = 49 ou > / = 101 batimentos por minuto.
20. Temperatura oral > / = 38 graus Celsius (100,4 graus Fahrenheit).

21. Doença febril aguda (temperatura oral = / > 38 graus Celsius [100,4 graus Fahrenheit]) ou outra doença aguda três dias antes da exposição ao mosquito*.

    *Observação apenas para doença aguda e afebril: Se um indivíduo estiver afebril, sua doença aguda está quase resolvida, restando apenas sintomas residuais menores e, na opinião do investigador principal do centro ou subinvestigador apropriado, os sintomas residuais irão não interfira na capacidade de avaliar os parâmetros de segurança conforme exigido pelo protocolo, o sujeito pode receber a vacinação do estudo subsequente ou CHMI sem aprovação adicional do Diretor Médico do DMID.

22. Está usando ou pretende usar dentro de 28 dias após a exposição ao mosquito um medicamento com interação conhecida com atovaquona-proguanil* ou cloroquina**.

    *Inclui, por exemplo, tetraciclina (pode reduzir as concentrações de atovaquona) ou metoclopramida (pode reduzir a biodisponibilidade da atovaquona).

    **Inclui, por exemplo, cimetidina, metoclopramida, carbamazepina, fenitoína, erva de São João e antidepressivos. Antiácidos e caulim podem reduzir a absorção de cloroquina, mas podem ser administrados se separados por pelo menos 4 horas da ingestão de cloroquina.

23. Tem qualquer condição que, na opinião do investigador do centro, coloque o sujeito em um risco inaceitável de lesão ou torne o sujeito incapaz de atender aos requisitos do protocolo.