Proef om de veiligheid, immunogeniciteit en beschermende werkzaamheid van drie of vijf toedieningen van GAP3KO sporozoieten te evalueren

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.

1. 18 tot en met 50 jaar, inclusief.
2. In staat en bereid om deel te nemen voor de duur van het onderzoek en in staat geplande onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven.
3. In staat en bereid om schriftelijke (geen proxy) geïnformeerde toestemming te geven.

4. Geeft geïnformeerde toestemming vóór aanvang van een studieprocedure, beantwoordt = / > 80 procent van de vragen* op de post-toestemmingsquiz correct en is beschikbaar voor alle studiebezoeken.

   *Proefpersonen die minder dan 80 procent scoren, mogen de quiz één keer opnieuw doen en worden uitgesloten als de tweede test ook minder dan 80 procent is.

5. Is in goede gezondheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, en bepaald door medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek.

   * Bestaande medische diagnoses of aandoeningen (behalve die in de uitsluitingscriteria voor proefpersonen) moeten als stabiel worden beschouwd. Een stabiele medische toestand wordt gedefinieerd als geen verandering in voorgeschreven medicatie, dosis of frequentie van medicatie in de laatste drie maanden (90 dagen) en de gezondheidsresultaten van de specifieke ziekte worden beschouwd als binnen aanvaardbare grenzen in de laatste zes maanden (180 dagen). ). Elke wijziging als gevolg van verandering van zorgaanbieder, verzekeringsmaatschappij of om financiële redenen, zolang het binnen dezelfde klasse van geneesmiddelen betreft, wordt niet beschouwd als een overtreding van dit inclusiecriterium. Elke wijziging in voorgeschreven medicatie als gevolg van een verbetering van de uitkomst van een ziekte, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker van de locatie of een geschikte subonderzoeker, wordt niet beschouwd als een schending van dit inclusiecriterium. Proefpersonen kunnen chronisch of zo nodig (prn) medicijnen gebruiken als ze naar de mening van de hoofdonderzoeker van de locatie of de geschikte subonderzoeker geen extra risico vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de beoordeling van gevraagde gebeurtenissen en immunogeniciteit.

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd* moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest voorafgaand aan elke blootstelling aan muggen**.

   • Niet gesteriliseerd via bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie, of, indien menopauzaal is, nog menstrueert of < 1 jaar van de laatste menstruatie.

     • Bestudeer vaccinatie of CHMI

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve vorm van anticonceptie* hebben gebruikt in de 30 dagen voorafgaand aan hun eerste blootstelling aan muggen**.

   *Zeer effectieve enkelvoudige vormen van anticonceptie zijn onthouding van seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden, monogame relatie met een gesteriliseerde partner die zes maanden of langer is gesteriliseerd voorafgaand aan inschrijving, succesvolle plaatsing van Essure (R) (permanent, niet-chirurgisch, niet-chirurgisch). -hormonale sterilisatie) met gedocumenteerde bevestigingstest ten minste drie maanden na de procedure, of gebruik van effectieve spiraaltjes of het anticonceptie-implantaat (Nexplanon). Als geen van de zeer effectieve enkelvoudige vormen van anticonceptie wordt gebruikt, moet een combinatie van een aanvaardbare barrièremethode en een aanvaardbare hormonale methode worden gebruikt. Aanvaardbare barrièremethoden zijn onder meer een condoom (mannelijk of vrouwelijk) en een zaaddodend middel (crème, film, schuim of gel), een pessarium of pessarium met zaaddodend middel en de anticonceptiespons. Aanvaardbare hormonale methoden zijn anticonceptiepleister, injectie (Depo-Provera) en pillen en de vaginale ring (NuvaRing).

   **Bestudeer vaccinatie of CHMI.

8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie tot 90 dagen na hun laatste blootstelling aan muggen.
9. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven of zijn van plan om op enig moment voor het einde van de follow-up van het onderzoek met borstvoeding te beginnen.
10. Bij laag (< / = 10 procent) 5-jaars cardiovasculair risico*. *Volgens de risicovoorspellingsmethode van Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Het risico voor personen < 35 jaar wordt gebaseerd op de leeftijdsgroep 35-44 jaar.

11. Geen voorgeschiedenis van malaria-infectie of vaccinatie, verblijf in een malaria-endemisch gebied gedurende > / = 5 jaar, of deelname aan een malariaonderzoek*.

    *Deelname zonder blootstelling aan malaria-infectie of aan een malariavaccin is niet exclusief.

12. Geen ontvangst van malariaprofylaxe of reizen naar een malaria-endemisch gebied in de zes maanden voorafgaand aan de eerste blootstelling aan muggen.
13. Geen ontvangst van bloedproducten of immunoglobuline binnen zes maanden voorafgaand aan, of donatie van een eenheid bloed binnen twee maanden voorafgaand aan inschrijving.
14. Gewicht > / = 50 kg en body mass index (BMI) < 35 kg/m^2.

15. Negatieve serologie voor HIV 1/2*.

    *Als de ELISA positief is, moet HIV-bevestiging worden uitgevoerd. Als de HIV Western Blot niet consistent is met HIV-infectie, kan de proefpersoon worden ingeschreven. Een proefpersoon uit het verleden in een HIV-vaccinonderzoek die een positief antilichaam-ELISA heeft, kan deelnemen als de Western Blot niet consistent is met aanstaande seroconversie of positief is of als het resultaat van een HIV-PCR-assay onder het detectieniveau van HIV ligt.

16. Negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C-virusantilichaam.

17. Geen Graad 1 of hoger screening klinische laboratoriumwaarde*.

    *Screening klinische laboratoria omvatten bloedonderzoeken (aantal witte bloedcellen [WBC], hemoglobine, aantal bloedplaatjes, creatinine en alanine-aminotransferase [ALT]) en urine-dipstick-testen (eiwit en hemoglobine). Elke graad 1 of hogere waarde voor een screeningstest zal de proefpersoon uitsluiten van inschrijving, met uitzondering van hematurie > / = 1 + gedetecteerd gelijktijdig met endometriumbloeding voor vrouwen. In deze situatie kan de test worden herhaald als dit klinisch gerechtvaardigd is, maar dit wordt niet beschouwd als een indicator van een slechte gezondheidstoestand of een verhoogd risico en is dus geen contra-indicatie voor inschrijving.

18. Screening-ECG zonder klinisch significante afwijkingen*.

    *Pathologische Q-golven en significante ST-T-golfveranderingen; linkerventrikelhypertrofie; elk niet-sinusritme met uitzondering van geïsoleerde premature atriale of ventriculaire contracties; rechter of linker bundeltakblok; QT / QTc-interval > 450 ms; of gevorderd (secundair of tertiair) AV-hartblok.

19. Geen bekende allergie voor muggenbeten, chloroquine, hydroxychloroquine, amodiaquine, atovaquon, proguanil, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of paracetamol.
20. Geen bekend sikkelcelkenmerk of andere hemoglobinopathie.
21. Negatieve laboratoriumtest voor sikkelcelscreening.
22. Is niet van plan een (electieve of andere) operatie te ondergaan tussen de screening en het einde van het onderzoek.
23. Geen dermatologische afwijkingen in beide onderarmen die de beoordeling van lokale reacties zouden kunnen belemmeren.
24. Geen voorgeschiedenis van psoriasis of porfyrie.
25. Geen voorgeschiedenis van G6PD-deficiëntie.
26. Geen contra-indicatie voor herhaalde aderlaten*. *Zoals minimale veneuze toegang of recente voorgeschiedenis van bloedarmoede.
27. Gedurende de duur van de studieperiode (24/7) mobiel bereikbaar en bereid om twee nauwe contacten te bieden om te helpen bij het maken van contact.
28. Woont in de omgeving van Seattle en binnen ongeveer een uur reizen naar de onderzoekskliniek.

29. Bereid om niet-studiegerelateerde bloeddonaties te vermijden voor de duur vereist door de bloedbank* na de laatste blootstelling aan muggen.

    *Bloodworks Northwest verbiedt donaties van personen die malaria hebben gehad.

30. Stemt ermee in om gedurende de hele duur van het proces niet naar een malaria-endemisch gebied te reizen.

31. Stemt ermee in om niet weg te reizen uit de omgeving van Seattle in de 14 dagen na een studie-immunisatie*, en vanaf de dag van CHMI tot het einde van de malariabehandelingsbezoeken.

    • Onderwerpen in studiearmen 1 en 2.

Uitsluitingscriteria:

Een onderwerp dat aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet, komt niet in aanmerking voor inschrijving.

1. Gebruik van een antibioticum of medicijn met antimalaria-eigenschappen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste blootstelling aan muggen of gepland gebruik tijdens de onderzoeksperiode.

2. Elke klinisch significante acute of chronische medische aandoening* of behoefte aan chronische medicatie** die, naar de mening van de onderzoeker, de immuniteit verstoort of de veiligheid aantast.

   *Omvat, maar is niet beperkt tot, aandoeningen van de lever, nieren, longen, hart of zenuwstelsel, of andere metabole of auto-immuun-/ontstekingsaandoeningen.

   ** Ontvangst van systemische, voorgeschreven medicijnen voor de behandeling van chronische medische aandoeningen of variaties van normale fysiologische functies is toegestaan ​​als ze naar de mening van de onderzoeker worden gebruikt voor aandoeningen die niet klinisch significant zijn en geen invloed zouden hebben op de effectiviteit van de behandeling. vaccin of de veiligheid van de proefpersoon of de veiligheids- en immunogeniciteitsuitkomsten van het protocol. Het gebruik van systemische, vrij verkrijgbare medicijnen en PRN-systemische, voorgeschreven medicijnen zijn toegestaan ​​als ze naar de mening van de onderzoeker geen extra risico vormen voor de veiligheid van de proefpersoon, de werkzaamheid van het vaccin of de beoordeling van immunogeniciteit/reactogeniciteit. Topische (behalve corticosteroïden) medicijnen, nasale (inclusief corticosteroïden) medicijnen, vitamines en supplementen zijn toegestaan. Na inschrijving is het gebruik van topische corticosteroïdmedicatie voor de behandeling van GAP3KO-toedieningsreacties toegestaan. Elk medicijn met antimalaria-eigenschappen is niet toegestaan.

3. Astma, anders dan licht, goed onder controle gehouden astma*.

   * Verkoudheid of door inspanning veroorzaakt astma dat onder controle wordt gebracht met andere inhalatiemedicatie dan inhalatiecorticosteroïden is toegestaan. Proefpersonen moeten worden uitgesloten als ze dagelijks bronchusverwijders moeten gebruiken, of een astma-exacerbatie hebben gehad waarvoor orale/parenterale steroïden nodig waren of als ze theofylline of inhalatiecorticosteroïden hebben gebruikt in het afgelopen jaar

4. Bekende atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of voorgeschiedenis van myocardinfarct, pericarditis of myocarditis.
5. Suikerziekte.

6. Voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening die de naleving van de studie kan bemoeilijken, zoals schizofrenie of bipolaire stoornis*.

   * Inclusief personen met psychosen of een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gebaren in de 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie of een aanhoudend risico op zelfmoord.

7. Chronische of actieve neurologische aandoening (waaronder epileptische aanvallen en migrainehoofdpijn).
8. Auto-immuunziekte (auto-immuunziekte van de schildklier is toegestaan ​​en vitiligo of mild eczeem waarvoor geen chronische therapie nodig is, is toegestaan).

9. Bekende of vermoede aangeboren of verworven immunodeficiëntie, waaronder anatomische of functionele asplenie* of immunosuppressie als gevolg van een onderliggende ziekte of behandeling.

   *Elke splenectomie is exclusief.

10. Misbruik van alcohol of drugs dat, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen om het protocol na te leven kan belemmeren of het risico voor de gezondheid van de proefpersoon tijdens de onderzoeksperiode kan vergroten.

11. Actieve neoplastische ziekte*.

    *Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteit kunnen worden opgenomen als ze zijn behandeld door chirurgische excisie of als ze zijn behandeld met chemotherapie of bestralingstherapie en zijn geobserveerd gedurende een periode die volgens de inschatting van de onderzoeker een redelijke garantie biedt voor aanhoudende genezing (niet minder dan 36 maanden). Cervicale neoplasie onder toezicht is acceptabel.

12. Chronisch plaatselijk of systemisch gebruik van corticosteroïden*.

    *Neussprays met corticosteroïden voor allergische rhinitis zijn toegestaan. Personen die voorafgaand aan de inschrijving een lokale corticosteroïde gebruiken voor een beperkte duur voor milde ongecompliceerde dermatitis zoals gifsumak of contactdermatitis, kunnen de dag nadat hun therapie is voltooid, worden ingeschreven. Orale of parenterale (intraveneuze, intramusculaire, subcutane) corticosteroïden die worden gegeven voor niet-chronische aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren, zijn toegestaan ​​als binnen het jaar voorafgaand aan inschrijving de langste behandelingskuur niet langer was dan 14 dagen en er geen orale of parenterale corticosteroïden werden toegediend. gegeven binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving. Intra-articulaire, bursale, pees- of epidurale injecties met corticosteroïden zijn toegestaan ​​als de meest recente injectie ten minste 30 dagen vóór inschrijving plaatsvond. Topisch of systemisch gebruik van corticosteroïden voor studiegerelateerde bijwerkingen is niet exclusief.

13. Ontvangst of geplande ontvangst van geïnactiveerd vaccin of allergie-desensibilisatie-injectie binnen 14 dagen vóór of na blootstelling aan een mug.
14. Ontvangst of geplande ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen voor of na blootstelling aan een mug.
15. Huidig ​​gebruik van tenofovir/emtricitabine (Truvada).

16. Ontvangst van elk experimenteel middel* binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of geplande ontvangst vóór het einde van het onderzoek.

    *Vaccin, medicijn, biologisch, apparaat, bloedproduct of medicatie.

17. Plannen om deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek* dat op enig moment tijdens de onderzoeksperiode de veiligheidsbeoordeling van het onderzoeksproduct zou kunnen verstoren.

    *Inclusief onderzoeken met een studie-interventie zoals een medicijn, biologisch middel of apparaat.

18. Systolische bloeddruk > / = 161 mm Hg of diastolische bloeddruk > / = 96 mm Hg.
19. Rusthartslag < / = 49 of > / = 101 slagen per minuut.
20. Orale temperatuur > / = 38 graden Celsius (100,4 graden Fahrenheit).

21. Acute koortsziekte (orale temperatuur = / > 38 graden Celsius [100,4 graden Fahrenheit]) of andere acute ziekte binnen drie dagen voorafgaand aan blootstelling aan muggen*.

    *Opmerking alleen voor koortsvrije, acute ziekte: als een persoon koortsvrij is, is zijn/haar acute ziekte bijna verdwenen en blijven er slechts geringe restsymptomen over, en naar de mening van de hoofdonderzoeker van de locatie of de toepasselijke subonderzoeker zullen de restsymptomen niet interfereren met het vermogen om veiligheidsparameters te beoordelen zoals vereist door het protocol, kan de proefpersoon de daaropvolgende studievaccinatie of CHMI krijgen zonder verdere goedkeuring van de DMID Medical Officer.

22. Gebruikt of is van plan om binnen 28 dagen na blootstelling aan een mug een medicijn te gebruiken met een bekende interactie met atovaquone-proguanil* of chloroquine**.

    *Omvat bijvoorbeeld tetracycline (kan de concentraties van atovaquon verlagen) of metoclopramide (kan de biologische beschikbaarheid van atovaquon verminderen).

    **Omvat bijvoorbeeld cimetidine, metoclopramide, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid en antidepressiva. Antacida en kaolien kunnen de absorptie van chloroquine verminderen, maar kunnen worden toegediend als er ten minste 4 uur tussen de inname van chloroquine zit.

23. Heeft een aandoening die, naar de mening van de locatieonderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico op letsel zou geven of waardoor de proefpersoon niet in staat zou zijn om aan de vereisten van het protocol te voldoen.