Versuch zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Schutzwirkung von drei oder fünf Verabreichungen von GAP3KO-Sporozoiten

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen.

1. 18 bis einschließlich 50 Jahre alt.
2. Fähigkeit und Bereitschaft, für die Dauer der Studie teilzunehmen und geplante Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten.
3. In der Lage und bereit, eine schriftliche (nicht bevollmächtigte) Einverständniserklärung abzugeben.

4. Gibt vor Beginn eines Studienverfahrens die Einverständniserklärung ab, beantwortet korrekt = / > 80 Prozent der Fragen* im Post-Consent-Quiz und steht für alle Studienbesuche zur Verfügung.

   *Probanden, die weniger als 80 Prozent erreichen, können das Quiz einmal wiederholen und werden ausgeschlossen, wenn der zweite Test ebenfalls weniger als 80 Prozent ergibt.

5. Ist bei guter Gesundheit, wie vom Ermittler beurteilt und durch Anamnese und körperliche Untersuchung festgestellt.

   *Vorhandene medizinische Diagnosen oder Zustände (mit Ausnahme derjenigen in den Ausschlusskriterien des Subjekts) müssen als stabil angesehen werden. Ein stabiler medizinischer Zustand ist definiert als keine Änderung der verschreibungspflichtigen Medikation, Dosis oder Häufigkeit der Medikation in den letzten drei Monaten (90 Tage) und die gesundheitlichen Folgen der spezifischen Krankheit gelten als innerhalb akzeptabler Grenzen in den letzten sechs Monaten (180 Tage). ). Ein Wechsel aufgrund eines Wechsels des Gesundheitsdienstleisters, der Versicherungsgesellschaft oder aus finanziellen Gründen, solange er in der gleichen Medikamentenklasse erfolgt, wird nicht als Verstoß gegen dieses Einschlusskriterium angesehen. Jegliche Änderung der verschreibungspflichtigen Medikation aufgrund einer Verbesserung eines Krankheitsergebnisses, wie vom Hauptprüfer des Standorts oder einem geeigneten Unterprüfer festgestellt, wird nicht als Verstoß gegen dieses Einschlusskriterium angesehen. Die Probanden können chronische oder bedarfsabhängige (prn) Medikamente einnehmen, wenn sie nach Meinung des Hauptprüfarztes des Standorts oder des entsprechenden Unterprüfarztes kein zusätzliches Risiko für die Sicherheit des Probanden oder die Bewertung der angeforderten Ereignisse und der Immunogenität darstellen.

6. Frauen im gebärfähigen Alter* müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und vor jeder Mückenexposition einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben**.

   • Nicht durch bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie sterilisiert oder, wenn menopausal, immer noch menstruierend oder < 1 Jahr nach der letzten Menstruation.

     • Studienimpfung oder CHMI

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen in den 30 Tagen vor ihrer ersten Mückenexposition** eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung* angewendet haben.

   *Hochwirksame einzelne Formen der Empfängnisverhütung umfassen Abstinenz von sexueller Aktivität, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, monogame Beziehung mit einem vasektomierten Partner, der vor der Einschreibung sechs Monate oder länger vasektomiert war, erfolgreiche Essure (R) Platzierung (dauerhaft, nicht chirurgisch, nicht -hormonelle Sterilisation) mit dokumentiertem Bestätigungstest mindestens drei Monate nach dem Eingriff oder Verwendung wirksamer Intrauterinpessare oder des Verhütungsimplantats (Nexplanon). Wenn keine der hochwirksamen Einzelformen der Empfängnisverhütung angewendet wird, muss eine Kombination aus einer akzeptablen Barrieremethode und einer akzeptablen hormonellen Methode angewendet werden. Zu den akzeptablen Barrieremethoden gehören Kondome (männlich oder weiblich) und ein Spermizid (Creme, Folie, Schaum oder Gel), ein Diaphragma oder eine Gebärmutterhalskappe mit Spermizid und der Verhütungsschwamm. Zu den akzeptablen hormonellen Methoden gehören Verhütungspflaster, Spritzen (Depo-Provera) und Pillen sowie der Vaginalring (NuvaRing).

   **Studienimpfung oder CHMI.

8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bis zu 90 Tage nach ihrer letzten Mückenexposition weiterhin eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu verwenden.
9. Frauen dürfen zu keinem Zeitpunkt vor dem Ende der Studiennachsorge stillen oder planen, mit dem Stillen zu beginnen.
10. Bei niedrigem (< / = 10 Prozent) kardiovaskulärem 5-Jahres-Risiko*. *Gemäß der Risikovorhersagemethode von Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Das Risiko für Personen unter 35 Jahren basiert auf der Altersgruppe der 35- bis 44-Jährigen.

11. Keine Vorgeschichte einer Malariainfektion oder -impfung, Aufenthalt in einem Malaria-Endemiegebiet für > / = 5 Jahre oder Teilnahme an einer Malaria-Forschungsstudie*.

    *Die Teilnahme ohne Kontakt mit einer Malariainfektion oder einem Malariaimpfstoff ist nicht ausgeschlossen.

12. Keine Malariaprophylaxe oder Reise in ein Malariagebiet in den sechs Monaten vor der ersten Mückenexposition.
13. Kein Erhalt von Blutprodukten oder Immunglobulin innerhalb von sechs Monaten vor oder Spende einer Bluteinheit innerhalb von zwei Monaten vor der Einschreibung.
14. Gewicht > / = 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) < 35 kg/m^2.

15. Negative Serologie für HIV 1/2*.

    *Falls der ELISA positiv ist, sollte eine HIV-Bestätigung durchgeführt werden. Wenn der HIV-Western-Blot nicht mit einer HIV-Infektion vereinbar ist, kann der Proband aufgenommen werden. Ein früherer Proband einer HIV-Impfstoffstudie mit einem positiven Antikörper-ELISA kann teilnehmen, wenn der Western Blot nicht mit einer bevorstehenden Serokonversion übereinstimmt oder positiv ist oder ein HIV-PCR-Testergebnis unter der Nachweisgrenze von HIV liegt.

16. Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Virus-Antikörper.

17. Kein klinischer Laborwert vom Grad 1 oder höher*.

    *Klinische Screening-Labore umfassen Bluttests (weißes Blutbild [WBC], Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Kreatinin und Alanin-Aminotransferase [ALT]) und Urinteststreifen (Protein und Hämoglobin). Jeder Wert von Grad 1 oder höher für einen Screening-Test schließt die Testperson von der Aufnahme aus, mit Ausnahme von Hämaturie > / = 1 +, die gleichzeitig mit Endometriumblutungen bei Frauen festgestellt wird. In dieser Situation kann der Test wiederholt werden, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist, wird jedoch nicht als Indikator für einen schlechten Gesundheitszustand oder ein erhöhtes Risiko angesehen und ist daher keine Kontraindikation für die Einschreibung.

18. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Anomalien*.

    * Pathologische Q-Zacken und signifikante ST-T-Zacken-Veränderungen; linke ventrikuläre Hypertrophie; jeder Nicht-Sinusrhythmus, ausgenommen isolierte vorzeitige atriale oder ventrikuläre Kontraktionen; Rechts- oder Linksschenkelblock; QT / QTc-Intervall > 450 ms; oder fortgeschrittener (sekundärer oder tertiärer) AV-Herzblock.

19. Keine bekannte Allergie gegen Mückenstiche, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Amodiaquin, Atovaquon, Proguanil, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente oder Paracetamol.
20. Kein bekanntes Sichelzellmerkmal oder andere Hämoglobinopathie.
21. Negativer Sichelzellen-Screening-Labortest.
22. Plant keine Operation (wahlweise oder anderweitig) zwischen dem Screening und dem Ende der Studie.
23. Keine dermatologischen Anomalien an beiden Unterarmen, die die Beurteilung lokaler Reaktionen beeinträchtigen könnten.
24. Keine Vorgeschichte von Psoriasis oder Porphyrie.
25. Keine Geschichte von G6PD-Mangel.
26. Keine Kontraindikation für wiederholte Phlebotomie*. *Zum Beispiel minimaler venöser Zugang oder kürzlich aufgetretene Anämie.
27. Während der Studienzeit mobil (24/7) erreichbar und bereit, zwei enge Ansprechpartner zur Unterstützung der Kontaktaufnahme zur Verfügung zu stellen.
28. Lebt im Großraum Seattle und etwa eine Stunde Fahrtzeit von der Studienforschungsklinik entfernt.

29. Bereitschaft, nicht studienbezogene Blutspenden für die von der Blutbank* geforderte Dauer nach der letzten Mückenexposition zu vermeiden.

    *Bloodworks Northwest verbietet Spenden von Personen, die Malaria hatten.

30. Stimmt zu, während des gesamten Verlaufs der Studie nicht in ein Malaria-Endemiegebiet zu reisen.

31. Stimmt zu, in den 14 Tagen nach einer Studienimpfung* und vom Tag des CHMI bis zum Ende der Malariabehandlungsbesuche nicht aus dem Großraum Seattle zu reisen.

    • Probanden in den Studienarmen 1 und 2.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, kann nicht aufgenommen werden.

1. Verwendung eines Antibiotikums oder Arzneimittels mit Antimalariaeigenschaften innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Mückenexposition oder geplanter Verwendung während des Studienzeitraums.

2. Jeder klinisch signifikante akute oder chronische medizinische Zustand* oder Bedarf an chronischen Medikamenten**, der nach Meinung des Prüfarztes die Immunität beeinträchtigt oder die Sicherheit beeinträchtigt.

   * Umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Erkrankungen der Leber, Niere, Lunge, des Herzens oder des Nervensystems oder andere Stoffwechsel- oder Autoimmun-/Entzündungserkrankungen.

   **Der Erhalt von systemischen, verschreibungspflichtigen Medikamenten zur Behandlung von chronischen Erkrankungen oder Abweichungen von normalen physiologischen Funktionen ist zulässig, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes für Erkrankungen verwendet werden, die klinisch nicht signifikant sind und die Wirksamkeit nicht beeinträchtigen würden Impfstoff oder die Sicherheit des Probanden oder die Sicherheits- und Immunogenitätsergebnisse des Protokolls. Die Anwendung systemischer, rezeptfreier Medikamente und systemischer, verschreibungspflichtiger PRN-Medikamente ist zulässig, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes kein zusätzliches Risiko für die Sicherheit des Patienten, die Wirksamkeit des Impfstoffs oder die Bewertung der Immunogenität/Reaktogenität darstellen. Topische (außer Kortikosteroide) Medikamente, nasale (einschließlich Kortikosteroide) Medikamente, Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel sind zulässig. Nach der Registrierung ist die Verwendung von topischen Kortikosteroid-Medikamenten zur Behandlung von GAP3KO-Verabreichungsreaktionen zulässig. Jedes Medikament mit Antimalaria-Eigenschaften ist nicht zulässig.

3. Asthma, außer leichtem, gut kontrolliertem Asthma*.

   *Erkältungs- oder anstrengungsinduziertes Asthma, das mit anderen inhalativen Medikamenten als inhalativen Kortikosteroiden kontrolliert wird, ist zulässig. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine tägliche Anwendung von Bronchodilatatoren benötigen oder eine Asthma-Exazerbation hatten, die die Anwendung von oralen/parenteralen Steroiden erforderte, oder wenn sie im vergangenen Jahr Theophyllin oder inhalative Kortikosteroide verwendet haben

4. Bekannte atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Perikarditis oder Myokarditis.
5. Diabetes Mellitus.

6. Vorgeschichte einer psychiatrischen Erkrankung, die die Studieneinhaltung erschweren kann, wie Schizophrenie oder bipolare Störung*.

   *Umfasst Personen mit Psychosen oder Suizidversuchen oder -gesten in der Vorgeschichte in den 3 Jahren vor Studieneintritt oder einem anhaltenden Suizidrisiko.

7. Chronischer oder aktiver neurologischer Zustand (einschließlich Krampfanfälle und Migräne).
8. Autoimmunerkrankung (autoimmune Schilddrüsenerkrankung ist zulässig und Vitiligo oder leichte Ekzeme, die keine chronische Therapie erfordern, sind zulässig).

9. Bekannte oder vermutete angeborene oder erworbene Immunschwäche einschließlich anatomischer oder funktioneller Asplenie* oder Immunsuppression als Folge einer zugrunde liegenden Erkrankung oder Behandlung.

   *Jede Splenektomie ist ausschließend.

10. Missbrauch von Alkohol oder Drogen, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder das Gesundheitsrisiko des Probanden während des Studienzeitraums erhöhen können.

11. Aktive neoplastische Erkrankung*.

    *Probanden mit einer bösartigen Vorgeschichte können eingeschlossen werden, wenn sie durch chirurgische Exzision oder durch Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden und über einen Zeitraum beobachtet wurden, der nach Einschätzung des Prüfarztes eine angemessene Garantie für eine anhaltende Heilung bietet (mindestens 36 Monate). Zervikale Neoplasien unter Überwachung sind akzeptabel.

12. Chronische topische oder systemische Anwendung von Kortikosteroiden*.

    *Kortikosteroid-Nasensprays bei allergischer Rhinitis sind zulässig. Personen, die vor der Einschreibung ein topisches Kortikosteroid für eine begrenzte Dauer wegen leichter unkomplizierter Dermatitis wie Poison Ivy oder Kontaktdermatitis anwenden, können am Tag nach Abschluss ihrer Therapie eingeschrieben werden. Orale oder parenterale (intravenös, intramuskulär, subkutan) Kortikosteroide, die bei nicht-chronischen Erkrankungen verabreicht werden, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist, sind zulässig, wenn innerhalb des Jahres vor der Aufnahme die längste Behandlungsdauer nicht mehr als 14 Tage betrug und keine oralen oder parenteralen Kortikosteroide verabreicht wurden innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung gegeben. Intraartikuläre, Bursa-, Sehnen- oder Epiduralinjektionen von Kortikosteroiden sind zulässig, wenn die letzte Injektion mindestens 30 Tage vor der Aufnahme erfolgte. Die topische oder systemische Anwendung von Kortikosteroiden bei studienbedingten Nebenwirkungen ist nicht ausgeschlossen.

13. Erhalt oder geplanter Erhalt eines inaktivierten Impfstoffs oder einer Allergie-Desensibilisierungsinjektion innerhalb von 14 Tagen vor oder nach einer Mückenexposition.
14. Erhalt oder geplanter Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor oder nach einer Mückenexposition.
15. Aktuelle Anwendung von Tenofovir/Emtricitabin (Truvada).

16. Erhalt eines experimentellen Wirkstoffs* innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder geplanter Erhalt vor dem Ende der Studie.

    *Impfstoff, Medikament, Biologikum, Gerät, Blutprodukt oder Medikament.

17. Plant die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie*, die die Sicherheitsbewertung des Prüfpräparats zu irgendeinem Zeitpunkt während des Studienzeitraums beeinträchtigen könnte.

    *Umfasst Studien mit einer Studienintervention wie einem Medikament, Biologikum oder Gerät.

18. Systolischer Blutdruck > / = 161 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > / = 96 mm Hg.
19. Ruhepuls < / = 49 oder > / = 101 Schläge pro Minute.
20. Orale Temperatur > / = 38 Grad Celsius (100,4 Grad Fahrenheit).

21. Akute fieberhafte Erkrankung (orale Temperatur = / > 38 Grad Celsius [100,4 Grad Fahrenheit]) oder andere akute Erkrankung innerhalb von drei Tagen vor Mückenexposition*.

    *Hinweis nur für fieberfreie, akute Erkrankungen: Wenn ein Proband fieberfrei ist, ist seine/ihre akute Erkrankung nahezu abgeklungen, wobei nur geringfügige Restsymptome verbleiben, und nach Meinung des Hauptprüfers des Standorts oder des entsprechenden Unterprüfers werden die Restsymptome dies tun nicht die Fähigkeit beeinträchtigen, Sicherheitsparameter gemäß dem Protokoll zu bewerten, kann der Proband die nachfolgende Studienimpfung oder CHMI ohne weitere Genehmigung durch den DMID Medical Officer erhalten.

22. ein Medikament mit einer bekannten Wechselwirkung mit Atovaquon-Proguanil* oder Chloroquin** einnimmt oder innerhalb von 28 Tagen nach einer Mückenexposition einzunehmen beabsichtigt.

    *Umfasst zum Beispiel Tetracyclin (kann die Konzentration von Atovaquon verringern) oder Metoclopramid (kann die Bioverfügbarkeit von Atovaquon verringern).

    **Umfasst zum Beispiel Cimetidin, Metoclopramid, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Antidepressiva. Antazida und Kaolin können die Resorption von Chloroquin verringern, können aber verabreicht werden, wenn ein Abstand von mindestens 4 Stunden zur Einnahme von Chloroquin eingehalten wird.

23. Hat eine Bedingung, die nach Meinung des Standortermittlers das Subjekt einem inakzeptablen Verletzungsrisiko aussetzen oder das Subjekt unfähig machen würde, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.