Studio per valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia protettiva di tre o cinque somministrazioni di sporozoiti GAP3KO

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere ammessi all'arruolamento in questo studio.

1. dai 18 ai 50 anni compresi.
2. In grado e disposto a partecipare per la durata dello studio e in grado di comprendere e rispettare le procedure di studio pianificate.
3. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto (non proxy).

4. Fornisce il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio, risponde correttamente = / > 80 percento delle domande* sul quiz post consenso ed è disponibile per tutte le visite di studio.

   *I soggetti che ottengono un punteggio inferiore all'80% possono ripetere il quiz una volta e sono esclusi se anche il secondo test è inferiore all'80%.

5. È in buona salute, come giudicato dall'investigatore, e determinato dall'anamnesi e dall'esame obiettivo.

   *Le diagnosi o le condizioni mediche esistenti (ad eccezione di quelle nei criteri di esclusione del soggetto) devono essere considerate stabili. Una condizione medica stabile è definita come nessun cambiamento nella prescrizione di farmaci, dose o frequenza dei farmaci negli ultimi tre mesi (90 giorni) e gli esiti di salute della malattia specifica sono considerati entro limiti accettabili negli ultimi sei mesi (180 giorni ). Qualsiasi modifica dovuta al cambio di fornitore di assistenza sanitaria, compagnia assicurativa o che viene effettuata per motivi finanziari, purché nella stessa classe di farmaci, non sarà considerata una violazione di questo criterio di inclusione. Qualsiasi modifica della prescrizione di farmaci dovuta al miglioramento dell'esito di una malattia, come determinato dal ricercatore principale del centro o dal ricercatore secondario appropriato, non sarà considerata una violazione di questo criterio di inclusione. I soggetti possono assumere farmaci cronici o secondo necessità (prn) se, a parere del ricercatore principale del sito o del sub-ricercatore appropriato, non rappresentano un rischio aggiuntivo per la sicurezza del soggetto o la valutazione degli eventi sollecitati e dell'immunogenicità.

6. Le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo prima di ogni esposizione alle zanzare**.

   • Non sterilizzato tramite legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia o, se in menopausa, ancora mestruate o < 1 anno dall'ultima mestruazione.

     • Studiare la vaccinazione o CHMI

7. Le donne in età fertile devono aver utilizzato una forma di contraccezione altamente efficace* nei 30 giorni precedenti la loro prima esposizione alle zanzare**.

   * Singole forme altamente efficaci di contraccezione includono l'astinenza dall'attività sessuale che potrebbe portare a una gravidanza, relazione monogama con partner vasectomizzato che è stato vasectomizzato per sei mesi o più prima dell'arruolamento, collocamento Essure (R) di successo (permanente, non chirurgico, non -sterilizzazione ormonale) con test di conferma documentato almeno tre mesi dopo la procedura, o utilizzo di dispositivi intrauterini efficaci o dell'impianto contraccettivo (Nexplanon). Se non viene utilizzata nessuna delle singole forme altamente efficaci di contraccezione, deve essere utilizzata una combinazione di un metodo di barriera accettabile e un metodo ormonale accettabile. I metodi di barriera accettabili includono il preservativo (maschile o femminile) e uno spermicida (crema, pellicola, schiuma o gel), il diaframma o il cappuccio cervicale con spermicida e la spugna anticoncezionale. I metodi ormonali accettabili includono il cerotto anticoncezionale, l'iniezione (Depo-Provera), le pillole e l'anello vaginale (NuvaRing).

   **Vaccinazione di studio o CHMI.

8. Le donne in età fertile devono accettare di continuare a utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace fino a 90 giorni dopo l'ultima esposizione alle zanzare.
9. Per le donne, non devono allattare o pianificare di iniziare l'allattamento al seno in qualsiasi momento prima della fine del follow-up dello studio.
10. A basso (< / = 10%) rischio cardiovascolare a 5 anni*. *Secondo il metodo di previsione del rischio di Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Il rischio per le persone di età < 35 anni sarà basato sul gruppo di età 35-44 anni.

11. Nessuna storia di infezione o vaccinazione contro la malaria, residenza in un'area endemica della malaria per > / = 5 anni o partecipazione a uno studio di ricerca sulla malaria*.

    *La partecipazione senza esposizione all'infezione da malaria o a un vaccino contro la malaria non è esclusa.

12. Nessuna ricevuta di profilassi antimalarica o viaggio in un'area endemica della malaria nei sei mesi precedenti la prima esposizione alle zanzare.
13. Mancata ricezione di emoderivati ​​o immunoglobuline nei sei mesi precedenti o donazione di un'unità di sangue nei due mesi precedenti l'iscrizione.
14. Peso > / = 50 kg e indice di massa corporea (BMI) < 35 kg/m^2.

15. Sierologia negativa per HIV 1/2*.

    *Se l'ELISA è positivo, deve essere eseguita la conferma dell'HIV. Se l'HIV Western Blot non è coerente con l'infezione da HIV, il soggetto può essere arruolato. Un soggetto passato in una sperimentazione sul vaccino contro l'HIV che ha un test ELISA positivo per gli anticorpi può partecipare se il Western Blot non è coerente con la sieroconversione in corso o positivo o se il risultato del test HIV PCR è inferiore al livello di rilevazione dell'HIV.

16. Antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo contro il virus dell'epatite C.

17. Nessun valore di laboratorio clinico di screening di grado 1 o superiore*.

    *I laboratori clinici di screening includono esami del sangue (conta dei globuli bianchi [WBC], emoglobina, conta piastrinica, creatinina e alanina aminotransferasi [ALT]) e test del dipstick delle urine (proteine ​​ed emoglobina). Qualsiasi valore di grado 1 o superiore per qualsiasi test di screening escluderà il soggetto dall'arruolamento ad eccezione dell'ematuria> / = 1 + rilevata in concomitanza con sanguinamento endometriale per le femmine. In questa situazione, il test può essere ripetuto se clinicamente giustificato, ma non è considerato un indicatore di cattivo stato di salute o aumento del rischio e quindi non è una controindicazione all'arruolamento.

18. ECG di screening senza anomalie clinicamente significative*.

    * Onde Q patologiche e alterazioni significative dell'onda ST-T; ipertrofia ventricolare sinistra; qualsiasi ritmo non sinusale escluse le contrazioni atriali o ventricolari premature isolate; blocco di branca destro o sinistro; Intervallo QT/QTc > 450 ms; o blocco cardiaco A-V avanzato (secondario o terziario).

19. Nessuna allergia nota a punture di zanzara, clorochina, idrossiclorochina, amodiachina atovaquone, proguanile, farmaci antinfiammatori non steroidei o paracetamolo.
20. Nessun tratto falciforme noto o altra emoglobinopatia.
21. Test di laboratorio di screening falciforme negativo.
22. Non prevede di sottoporsi a intervento chirurgico (elettivo o meno) tra lo screening e la fine dello studio.
23. Nessuna anomalia dermatologica in entrambi gli avambracci che possa compromettere la valutazione delle reazioni locali.
24. Nessuna storia di psoriasi o porfiria.
25. Nessuna storia di deficit di G6PD.
26. Nessuna controindicazione a flebotomie ripetute*. *Come accesso venoso minimo o storia recente di anemia.
27. Raggiungibile (24 ore su 24, 7 giorni su 7) tramite telefono cellulare durante la durata del periodo di studio e disposto a fornire due contatti stretti per aiutare a prendere contatto.
28. Vive nella grande area di Seattle ea circa un'ora di tragitto verso la clinica di ricerca dello studio.

29. Disposto a evitare la donazione di sangue non correlata allo studio per la durata richiesta dalla banca del sangue * dopo l'ultima esposizione alle zanzare.

    *Bloodworks Northwest vieta la donazione da parte di persone che hanno avuto la malaria.

30. Accetta di non recarsi in una regione endemica della malaria durante l'intero corso del processo.

31. Accetta di non allontanarsi dalla grande area di Seattle nei 14 giorni successivi a un'immunizzazione di studio* e dal giorno del CHMI fino alla fine delle visite per il trattamento della malaria.

    • Soggetti nei bracci dello studio 1 e 2.

Criteri di esclusione:

Un soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri di esclusione non è idoneo per l'iscrizione.

1. Uso di qualsiasi antibiotico o farmaco con proprietà antimalariche entro 28 giorni prima della prima esposizione alle zanzare o uso pianificato durante il periodo di studio.

2. Qualsiasi condizione medica acuta o cronica clinicamente significativa* o necessità di farmaci cronici** che, a parere dello sperimentatore, interferirà con l'immunità o influirà sulla sicurezza.

   *Include, ma non è limitato a, disturbi del fegato, dei reni, dei polmoni, del cuore o del sistema nervoso o altre condizioni metaboliche o autoimmuni/infiammatorie.

   **L'assunzione di farmaci sistemici prescritti per il trattamento di condizioni mediche croniche o variazioni delle normali funzioni fisiologiche è consentita se, secondo l'opinione dello sperimentatore, vengono utilizzati per condizioni che non sono clinicamente significative e non influirebbero sull'efficacia del vaccino o la sicurezza del soggetto o gli esiti di sicurezza e immunogenicità del protocollo. L'uso di farmaci sistemici, da banco e PRN, farmaci da prescrizione è consentito se, secondo l'opinione dello sperimentatore, non rappresentano un rischio aggiuntivo per la sicurezza del soggetto, l'efficacia del vaccino o la valutazione dell'immunogenicità/reattogenicità. Sono consentiti farmaci topici (tranne i corticosteroidi), farmaci nasali (compresi i corticosteroidi), vitamine e integratori. Dopo l'arruolamento, è consentito l'uso di farmaci corticosteroidi topici per il trattamento delle reazioni di somministrazione di GAP3KO. Qualsiasi farmaco con proprietà antimalariche non è consentito.

3. Asma, diverso da asma lieve, ben controllato*.

   *È consentito l'asma da freddo o indotto dall'esercizio controllato con farmaci per via inalatoria diversi dai corticosteroidi per via inalatoria. I soggetti devono essere esclusi se richiedono l'uso quotidiano di broncodilatatori o hanno avuto una riacutizzazione dell'asma che ha richiesto l'uso di steroidi per via orale/parenterale o hanno usato teofillina o corticosteroidi per via inalatoria nell'ultimo anno

4. Malattia cardiovascolare aterosclerotica nota o storia di infarto del miocardio, pericardite o miocardite.
5. Diabete mellito.

6. Storia di una condizione psichiatrica che può rendere difficile la conformità allo studio, come la schizofrenia o il disturbo bipolare*.

   *Include persone con psicosi o storia di tentativo o gesto di suicidio nei 3 anni prima dell'ingresso nello studio o con un rischio di suicidio in corso.

7. Condizione neurologica cronica o attiva (incluse convulsioni ed emicrania).
8. Malattia autoimmune (la malattia autoimmune della tiroide è consentita ed è consentita la vitiligine o l'eczema lieve che non richiede terapia cronica).

9. Immunodeficienza congenita o acquisita nota o sospetta, inclusa l'asplenia* anatomica o funzionale o l'immunosoppressione come risultato di una malattia o di un trattamento di base.

   *Qualsiasi splenectomia è esclusa.

10. Abuso di alcol o droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con la capacità di rispettare il protocollo o aumentare il rischio per la salute del soggetto durante il periodo di studio.

11. Malattia neoplastica attiva*.

    *I soggetti con una storia di malignità possono essere inclusi se trattati con escissione chirurgica o se trattati con chemioterapia o radioterapia e sono stati osservati per un periodo che, secondo la stima dello sperimentatore, fornisce una ragionevole garanzia di cura sostenuta (non meno di 36 mesi). La neoplasia cervicale sotto sorveglianza è accettabile.

12. Uso cronico di corticosteroidi topici o sistemici*.

    *Gli spray nasali a base di corticosteroidi per la rinite allergica sono consentiti. Le persone che usano un corticosteroide topico per una durata limitata per dermatite lieve non complicata come edera velenosa o dermatite da contatto prima dell'arruolamento possono essere arruolate il giorno dopo il completamento della terapia. I corticosteroidi orali o parenterali (endovenosi, intramuscolari, sottocutanei) somministrati per condizioni non croniche di cui non si prevede una recidiva sono consentiti se, nell'anno precedente l'arruolamento, il ciclo di terapia più lungo non è stato superiore a 14 giorni e non sono stati assunti corticosteroidi orali o parenterali consegnato entro 30 giorni prima dell'immatricolazione. Le iniezioni intraarticolari, della borsa, dei tendini o epidurali di corticosteroidi sono consentite se l'iniezione più recente è avvenuta almeno 30 giorni prima dell'arruolamento. L'uso topico o sistemico di corticosteroidi per eventi avversi correlati allo studio non è esclusivo.

13. Ricevimento o ricevimento programmato di vaccino inattivato o iniezione di desensibilizzazione allergica entro 14 giorni prima o dopo un'esposizione alle zanzare.
14. Ricevimento o ricevimento programmato di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima o dopo un'esposizione alle zanzare.
15. Uso attuale di tenofovir/emtricitabina (Truvada).

16. Ricevimento di qualsiasi agente sperimentale* entro 30 giorni prima dello screening o ricevimento programmato prima della fine dello studio.

    *Vaccino, farmaco, biologico, dispositivo, emoderivato o farmaco.

17. Prevede di iscriversi a un'altra sperimentazione clinica* che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza del prodotto sperimentale in qualsiasi momento durante il periodo di studio.

    *Include studi che prevedono un intervento di studio come un farmaco, un biologico o un dispositivo.

18. Pressione arteriosa sistolica > / = 161 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > / = 96 mm Hg.
19. Frequenza cardiaca a riposo < / = 49 o > / = 101 battiti al minuto.
20. Temperatura orale > / = 38 gradi Celsius (100,4 gradi Fahrenheit).

21. Malattia febbrile acuta (temperatura orale = / > 38 gradi Celsius [100,4 gradi Fahrenheit]) o altra malattia acuta entro tre giorni prima dell'esposizione alle zanzare*.

    *Nota solo per afebbrile, malattia acuta: se un soggetto è afebbrile, la sua malattia acuta è quasi risolta con solo sintomi residui minori rimanenti e, secondo l'opinione del ricercatore principale del sito o del sub-ricercatore appropriato, i sintomi residui non interferire con la capacità di valutare i parametri di sicurezza come richiesto dal protocollo, il soggetto può ricevere la successiva vaccinazione in studio o CHMI senza ulteriore approvazione da parte del Responsabile medico del DMID.

22. Sta usando o intende usare entro 28 giorni dall'esposizione alla zanzara un farmaco con un'interazione nota con atovaquone-proguanile* o clorochina**.

    *Include, ad esempio, tetraciclina (può ridurre le concentrazioni di atovaquone) o metoclopramide (può ridurre la biodisponibilità di atovaquone).

    **Include, ad esempio, cimetidina, metoclopramide, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni e antidepressivi. Antiacidi e caolino possono ridurre l'assorbimento di clorochina ma possono essere somministrati se separati da almeno 4 ore dall'assunzione di clorochina.

23. Presenta qualsiasi condizione che, a giudizio del ricercatore del sito, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile di lesioni o lo renderebbe incapace di soddisfare i requisiti del protocollo.