Испытание для оценки безопасности, иммуногенности и защитной эффективности трех или пяти введений спорозоитов GAP3KO

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

1. от 18 до 50 лет включительно.
2. Способен и желает участвовать на протяжении всего исследования, а также способен понимать и соблюдать запланированные процедуры исследования.
3. Способны и готовы предоставить письменное (не доверенное лицо) информированное согласие.

4. Дает информированное согласие до начала какой-либо процедуры исследования, правильно отвечает = / > 80% вопросов* в викторине после получения согласия и доступен для всех учебных посещений.

   *Субъекты, набравшие менее 80 процентов, могут пересдать тест один раз и исключаются, если второй тест также набирает менее 80 процентов.

5. Находится в добром здравии, по заключению следователя и установленному анамнезом и медицинским осмотром.

   *Существующие медицинские диагнозы или состояния (за исключением тех, что указаны в Критериях исключения субъектов) должны считаться стабильными. Стабильное медицинское состояние определяется как отсутствие изменений в рецептурных препаратах, дозах или частоте приема лекарств в течение последних трех месяцев (90 дней), а последствия для здоровья конкретного заболевания считаются находящимися в допустимых пределах в течение последних шести месяцев (180 дней). ). Любое изменение, связанное со сменой поставщика медицинских услуг, страховой компании или по финансовым причинам, при условии, что это относится к тому же классу лекарств, не будет считаться нарушением этого критерия включения. Любое изменение в рецептурных препаратах в связи с улучшением исхода заболевания, как это определено главным исследователем центра или соответствующим суб-исследователем, не будет считаться нарушением этого критерия включения. Субъекты могут принимать лекарства постоянно или по мере необходимости (prn), если, по мнению главного исследователя учреждения или соответствующего суб-исследователя, они не представляют дополнительного риска для безопасности субъекта или оценки запрошенных событий и иммуногенности.

6. Женщины детородного возраста* должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность перед каждым контактом с комарами**.

   • Нестерилизованные путем двусторонней перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или гистерэктомии, или, если менопауза, все еще менструация или последняя менструация < 1 года.

     • Исследование вакцинации или CHMI

7. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную форму контрацепции* в течение 30 дней до первого контакта с комарами**.

   * Высокоэффективные отдельные формы контрацепции включают воздержание от сексуальной активности, которая может привести к беременности, моногамные отношения с партнером, подвергшимся вазэктомии, который подвергался вазэктомии в течение шести или более месяцев до регистрации, успешное введение Essure (R) (постоянное, нехирургическое, без -гормональная стерилизация) с документально подтвержденным тестом не менее чем через три месяца после процедуры, или использование эффективных внутриматочных спиралей или контрацептивного имплантата (Nexplanon). Если не используется ни одна из высокоэффективных одиночных форм контрацепции, необходимо использовать комбинацию приемлемого барьерного метода и приемлемого гормонального метода. К приемлемым барьерным методам относятся презерватив (мужской или женский) и спермицид (крем, пленка, пена или гель), диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом и противозачаточная губка. Приемлемые гормональные методы включают противозачаточные пластыри, уколы (Депо-Провера) и таблетки, а также вагинальное кольцо (НуваРинг).

   **Исследуйте вакцинацию или CHMI.

8. Женщины детородного возраста должны согласиться продолжать использовать высокоэффективную форму контрацепции в течение 90 дней после их последнего контакта с комарами.
9. Женщины не должны кормить грудью или планировать начать грудное вскармливание в любое время до окончания последующего наблюдения.
10. При низком (< / = 10 процентов) 5-летнем сердечно-сосудистом риске*. * Согласно методу прогнозирования риска Газиано (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Риск для лиц моложе 35 лет будет основываться на возрастной группе 35–44 лет.

11. Отсутствие в анамнезе малярийной инфекции или вакцинации, проживание в эндемичных по малярии районах в течение >/= 5 лет или участие в исследовании малярии*.

    * Участие без контакта с малярийной инфекцией или малярийной вакциной не является исключением.

12. Отсутствие профилактического лечения малярии и поездок в эндемичные по малярии районы за шесть месяцев до первого контакта с комарами.
13. Отсутствие получения продуктов крови или иммуноглобулина в течение шести месяцев до зачисления или сдачи крови в течение двух месяцев до зачисления.
14. Вес > / = 50 кг и индекс массы тела (ИМТ) < 35 кг/м^2.

15. Отрицательная серология на ВИЧ 1/2*.

    *Если ИФА положительный, необходимо провести подтверждение ВИЧ. Если вестерн-блоттинг на ВИЧ не соответствует ВИЧ-инфекции, субъект может быть включен в исследование. Субъект, ранее участвовавший в испытании вакцины против ВИЧ, который имеет положительный результат ELISA на антитела, может участвовать, если вестерн-блоттинг не согласуется с ожидаемой сероконверсией или положительным результатом, или результат анализа ПЦР на ВИЧ ниже уровня обнаружения ВИЧ.

16. Отрицательный поверхностный антиген гепатита В и антитела к вирусу гепатита С.

17. Отсутствие клинической лабораторной ценности скрининга степени 1 или выше*.

    *Скрининговые клинические лабораторные исследования включают анализы крови (лейкоциты [лейкоциты], гемоглобин, количество тромбоцитов, креатинин и аланинаминотрансфераза [АЛТ]) и тесты мочи (белок и гемоглобин). Любое значение степени 1 или выше для любого скринингового теста исключает субъект из включения, за исключением гематурии> / = 1 +, обнаруженной одновременно с эндометриальным кровотечением для женщин. В этой ситуации тест можно повторить, если это клинически оправдано, но это не считается показателем плохого состояния здоровья или повышенного риска и, следовательно, не является противопоказанием для зачисления.

18. Скрининговая ЭКГ без клинически значимых отклонений*.

    * Патологические зубцы Q и значительные изменения ST-T; гипертрофия левого желудочка; любой несинусовый ритм, за исключением изолированной экстрасистолии предсердий или желудочков; блокада правой или левой ножки пучка Гиса; интервал QT/QTc > 450 мс; или развитая (вторичная или третичная) AV-блокада сердца.

19. Нет известных аллергических реакций на укусы комаров, хлорохин, гидроксихлорохин, амодиахин, атоваквон, прогуанил, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетаминофен.
20. Серповидно-клеточный признак или другая гемоглобинопатия отсутствуют.
21. Отрицательный лабораторный тест на скрининг серповидно-клеточной анемии.
22. Не планирует хирургическое вмешательство (плановое или иное) между скринингом и окончанием исследования.
23. Никаких дерматологических аномалий ни на одном из предплечий, которые могли бы ухудшить оценку местных реакций.
24. Псориаза или порфирии в анамнезе нет.
25. Отсутствие в анамнезе дефицита G6PD.
26. Нет противопоказаний к повторным кровопусканиям*. *Например, минимальный венозный доступ или недавняя история анемии.
27. Доступен (24/7) по мобильному телефону в течение периода обучения и готов предоставить два близких контакта, чтобы помочь в установлении контакта.
28. Живет в районе Большого Сиэтла и примерно в часе езды от исследовательской клиники.

29. Желание избегать сдачи крови, не связанной с исследованием, на время, требуемое банком крови* после последнего контакта с комарами.

    * Bloodworks Northwest запрещает сдавать кровь от больных малярией.

30. Соглашается не ездить в эндемичный по малярии регион в течение всего периода испытания.

31. Соглашается не выезжать за пределы Большого Сиэтла в течение 14 дней после исследовательской иммунизации* и со дня проведения CHMI до окончания визитов для лечения малярии.

    • Субъекты в группах исследования 1 и 2.

Критерий исключения:

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев исключения, не имеет права на регистрацию.

1. Использование любого антибиотика или препарата с противомалярийными свойствами в течение 28 дней до первого контакта с комарами или запланированное использование в течение периода исследования.

2. Любое клинически значимое острое или хроническое заболевание* или потребность в хронических лекарствах**, которые, по мнению исследователя, будут мешать иммунитету или влиять на безопасность.

   *Включает, но не ограничивается, заболевания печени, почек, легких, сердца или нервной системы или другие метаболические или аутоиммунные/воспалительные состояния.

   **Прием системных рецептурных препаратов для лечения хронических заболеваний или вариаций нормальных физиологических функций допустим, если, по мнению исследователя, они используются при состояниях, не являющихся клинически значимыми и не влияющих на эффективность лечения. вакцины или безопасность субъекта или результаты безопасности и иммуногенности протокола. Использование системных безрецептурных препаратов и системных PRN рецептурных препаратов разрешено, если, по мнению исследователя, они не представляют дополнительного риска для безопасности субъекта, эффективности вакцины или оценки иммуногенности/реактогенности. Разрешены местные (кроме кортикостероидных) препараты, назальные (включая кортикостероидные) препараты, витамины и добавки. После регистрации разрешено использование местных кортикостероидных препаратов для лечения реакций на введение GAP3KO. Любые препараты с противомалярийными свойствами недопустимы.

3. Астма, кроме легкой, хорошо контролируемой астмы*.

   * Допускается простудная астма или астма, вызванная физической нагрузкой, контролируемая ингаляционными препаратами, кроме ингаляционных кортикостероидов. Субъекты должны быть исключены, если им требуется ежедневное применение бронхолитиков, или у них было обострение астмы, требующее перорального/парентерального применения стероидов, или если они применяли теофиллин или ингаляционные кортикостероиды в прошлом году.

4. Известные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания или инфаркт миокарда, перикардит или миокардит в анамнезе.
5. Сахарный диабет.

6. Психиатрическое заболевание в анамнезе, которое может затруднить соблюдение режима исследования, например шизофрения или биполярное расстройство*.

   * Включает лиц с психозами или суицидальными попытками или жестами в анамнезе за 3 года до включения в исследование или с постоянным риском суицида.

7. Хроническое или активное неврологическое состояние (включая судороги и мигренозные головные боли).
8. Аутоиммунное заболевание (допускается аутоиммунное заболевание щитовидной железы и допустимо витилиго или легкая экзема, не требующая хронической терапии).

9. Известный или подозреваемый врожденный или приобретенный иммунодефицит, включая анатомическую или функциональную асплению* или иммуносупрессию в результате основного заболевания или лечения.

   *Любая спленэктомия является исключением.

10. Злоупотребление алкоголем или наркотиками, которые, по мнению исследователя, могут помешать выполнению протокола или повысить риск для здоровья субъекта в период исследования.

11. Активное новообразование*.

    * Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе могут быть включены, если их лечили хирургическим удалением или лечили химиотерапией или лучевой терапией и наблюдали в течение периода, который, по оценке исследователя, обеспечивает разумную уверенность в устойчивом излечении (не менее 36 месяцев). Неоплазия шейки матки под наблюдением допустима.

12. Хроническое местное или системное применение кортикостероидов*.

    * Допустимы назальные спреи с кортикостероидами при аллергическом рините. Лица, использующие местные кортикостероиды в течение ограниченного периода времени для лечения легкого неосложненного дерматита, такого как ядовитый плющ или контактный дерматит, до регистрации могут быть зачислены на следующий день после завершения их терапии. Пероральные или парентеральные (внутривенные, внутримышечные, подкожные) кортикостероиды, назначаемые при нехронических состояниях, рецидив которых не ожидается, допустимы, если в течение года, предшествующего зачислению, самый длинный курс терапии составлял не более 14 дней и пероральные или парентеральные кортикостероиды не применялись. предоставляется в течение 30 дней до регистрации. Внутрисуставные, бурсальные, сухожильные или эпидуральные инъекции кортикостероидов допустимы, если последняя инъекция была сделана не менее чем за 30 дней до включения в исследование. Местное или системное применение кортикостероидов при нежелательных явлениях, связанных с исследованием, не является исключением.

13. Получение или запланированное введение инактивированной вакцины или инъекций для десенсибилизации в течение 14 дней до или после контакта с комарами.
14. Получение или запланированное получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до или после контакта с комарами.
15. Текущее использование тенофовира/эмтрицитабина (Трувада).

16. Получение любого экспериментального агента* в течение 30 дней до скрининга или запланированное получение до окончания исследования.

    * Вакцина, лекарство, биологический препарат, устройство, продукт крови или лекарство.

17. Планирует принять участие в другом клиническом исследовании*, которое может помешать оценке безопасности исследуемого продукта в любое время в течение периода исследования.

    *Включая испытания, в которых есть исследовательское вмешательство, такое как лекарство, биологический препарат или устройство.

18. Систолическое АД >/= 161 мм рт.ст. или диастолическое АД >/= 96 мм рт.ст.
19. ЧСС в покое < / = 49 или > / = 101 удара в минуту.
20. Оральная температура > / = 38 градусов по Цельсию (100,4 градусов по Фаренгейту).

21. Острое лихорадочное заболевание (температура полости рта = / > 38 градусов по Цельсию [100,4 градусов по Фаренгейту]) или другое острое заболевание в течение трех дней до контакта с комарами*.

    *Примечание только для афебрильных, острых заболеваний: если у субъекта нет лихорадки, его/ее острое заболевание почти разрешилось с сохранением лишь незначительных остаточных симптомов, и, по мнению главного исследователя участка или соответствующего вспомогательного исследователя, остаточные симптомы исчезнут. не мешают оценке параметров безопасности в соответствии с требованиями протокола, субъект может получить последующую вакцинацию в рамках исследования или CHMI без дальнейшего одобрения медицинского работника DMID.

22. Использует или намеревается использовать в течение 28 дней после контакта с комарами лекарство, о котором известно, что оно взаимодействует с атоваквоном-прогуанилом* или хлорохином**.

    * Включает, например, тетрациклин (может снижать концентрацию атоваквона) или метоклопрамид (может снижать биодоступность атоваквона).

    ** Включает, например, циметидин, метоклопрамид, карбамазепин, фенитоин, зверобой и антидепрессанты. Антациды и каолин могут снижать всасывание хлорохина, но их можно вводить, если от приема хлорохина прошло не менее 4 часов.

23. Имеет какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя места, подвергает субъекта неприемлемому риску получения травмы или делает субъекта неспособным выполнить требования протокола.