Forsøk for å evaluere sikkerheten, immunogenisiteten og den beskyttende effekten av tre eller fem administreringer av GAP3KO-sporozoitter

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for påmelding i denne studien.

1. 18 til 50 år, inkludert.
2. Evne og villig til å delta under studiets varighet og i stand til å forstå og overholde planlagte studieprosedyrer.
3. Kan og er villig til å gi skriftlig (ikke fullmektig) informert samtykke.

4. Gir informert samtykke før igangsetting av en studieprosedyre, svarer riktig = / > 80 prosent av spørsmålene* på quizen etter samtykke og er tilgjengelig for alle studiebesøk.

   *Emner som scorer mindre enn 80 prosent kan ta testen på nytt én gang og blir ekskludert hvis den andre testen også er mindre enn 80 prosent.

5. Er ved god helse, som bedømt av etterforskeren, og bestemt av sykehistorie og fysisk undersøkelse.

   *Eksisterende medisinske diagnoser eller tilstander (unntatt de i emneeksklusjonskriteriene) må anses som stabile. En stabil medisinsk tilstand er definert som ingen endring i reseptbelagte medisiner, dose eller frekvens av medisinering i løpet av de siste tre månedene (90 dager) og helseutfall av den spesifikke sykdommen anses å være innenfor akseptable grenser i løpet av de siste seks månedene (180 dager) ). Enhver endring på grunn av bytte av helsepersonell, forsikringsselskap eller som er gjort av økonomiske årsaker, så lenge det er i samme klasse medikamenter, vil ikke anses som et brudd på dette inklusjonskriteriet. Enhver endring i reseptbelagte medisiner på grunn av forbedring av et sykdomsutfall, som bestemt av stedets hovedetterforsker eller passende underetterforsker, vil ikke anses som et brudd på dette inkluderingskriteriet. Forsøkspersoner kan være på kroniske eller etter behov (prn) medisiner hvis de, etter vurderingen av stedets hovedetterforsker eller passende underetterforsker, ikke utgjør noen ytterligere risiko for emnesikkerhet eller vurdering av etterspurte hendelser og immunogenisitet.

6. Kvinner i fertil alder* må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest før hver myggeksponering**.

   • Ikke sterilisert via bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi, eller, hvis menopausal, fortsatt menstruerende eller < 1 år etter siste menstruasjon.

     • Studer vaksinasjon eller CHMI

7. Kvinner i fertil alder må ha brukt en svært effektiv form for prevensjon* i løpet av de 30 dagene før deres første myggeksponering**.

   *Svært effektive enkeltprevensjonsformer inkluderer avholdenhet fra seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, monogamt forhold til en vasektomisert partner som har vært vasektomiert i seks måneder eller mer før innmelding, vellykket plassering av Essure (R) (permanent, ikke-kirurgisk, ikke-kirurgisk -hormonsterilisering) med dokumentert bekreftelsestest minst tre måneder etter inngrepet, eller bruk av effektive intrauterine enheter eller prevensjonsimplantatet (Nexplanon). Dersom ingen av de svært effektive enkeltprevensjonsformene brukes, må en kombinasjon av en akseptabel barrieremetode og en akseptabel hormonell metode brukes. Akseptable barrieremetoder inkluderer kondom (mann eller kvinne) og et sæddrepende middel (krem, film, skum eller gel), membran eller livmorhalshette med sæddrepende middel, og prevensjonssvampen. Akseptable hormonelle metoder inkluderer prevensjonsplaster, skudd (Depo-Provera) og piller, og vaginalringen (NuvaRing).

   **Studievaksinasjon eller CHMI.

8. Kvinner i fertil alder må godta å fortsette å bruke en svært effektiv prevensjonsform i 90 dager etter deres siste myggeksponering.
9. For kvinner, må ikke amme eller planlegge å begynne å amme før slutten av studieoppfølgingen.
10. Ved lav (< / = 10 prosent) 5-års kardiovaskulær risiko*. *I henhold til risikoprediksjonsmetoden til Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Risiko for personer < 35 år vil være basert på aldersgruppen 35-44 år.

11. Ingen historie med malariainfeksjon eller vaksinasjon, opphold i et malaria-endemisk område i > / = 5 år, eller deltakelse i en malariaforskningsstudie*.

    *Deltakelse uten eksponering for malariainfeksjon eller malariavaksine er ikke utelukkende.

12. Ingen mottak av malariaprofylakse eller reise til et malaria-endemisk område de seks månedene før første myggeksponering.
13. Ingen mottak av blodprodukter eller immunglobulin innen seks måneder før, eller donasjon av en blodenhet innen to måneder før, påmelding.
14. Vekt > / = 50 kg og kroppsmasseindeks (BMI) < 35 kg/m^2.

15. Negativ serologi for HIV 1/2*.

    *Hvis ELISA er positiv, bør HIV-bekreftelse utføres. Hvis HIV Western Blot ikke stemmer overens med HIV-infeksjon, kan forsøkspersonen bli registrert. En tidligere person i en HIV-vaksineforsøk som har en positiv antistoff-ELISA kan delta hvis Western Blot ikke er i samsvar med ventende serokonversjon eller positivt eller et HIV PCR-analyseresultat er under nivået for påvisning av HIV.

16. Negativt hepatitt B-overflateantigen og hepatitt C-virusantistoff.

17. Ingen grad 1 eller høyere screening klinisk laboratorieverdi*.

    *Screening kliniske laboratorier inkluderer blodprøver (hvitt blodtall [WBC], hemoglobin, antall blodplater, kreatinin og alaninaminotransferase [ALT]) og urinstikkprøver (protein og hemoglobin). Enhver grad 1 eller høyere verdi for en screeningtest vil ekskludere forsøkspersonen fra registrering med unntak av hematuri > / = 1 + oppdaget samtidig med endometrieblødning for kvinner. I denne situasjonen kan testen gjentas hvis det er klinisk berettiget, men regnes ikke som en indikator på dårlig helsestatus eller økt risiko og er derfor ikke en kontraindikasjon for påmelding.

18. Screening av EKG uten klinisk signifikante abnormiteter*.

    *Patologiske Q-bølger og signifikante ST-T-bølgeforandringer; venstre ventrikkel hypertrofi; enhver ikke-sinusrytme unntatt isolerte premature atrie- eller ventrikulære sammentrekninger; høyre eller venstre grenblokk; QT / QTc-intervall > 450 ms; eller avansert (sekundær eller tertiær) A-V hjerteblokk.

19. Ingen kjent allergi mot myggstikk, klorokin, hydroksyklorokin, amodiakin atovakvon, proguanil, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller acetaminophen.
20. Ingen kjent sigdcelletrekk eller annen hemoglobinopati.
21. Negativ sigdcelle screening laboratorietest.
22. Planlegger ikke å gjennomgå kirurgi (elektiv eller på annen måte) mellom screening og slutten av studien.
23. Ingen dermatologiske abnormiteter i noen av underarmene som kan svekke vurderingen av lokale reaksjoner.
24. Ingen historie med psoriasis eller porfyri.
25. Ingen historie med G6PD-mangel.
26. Ingen kontraindikasjon for gjentatt flebotomi*. *Slik som minimal venøs tilgang eller nyere anemi.
27. Tilgjengelig (24/7) på mobiltelefon i løpet av studieperioden og villig til å gi to nære kontakter for å hjelpe til med å ta kontakt.
28. Bor i det større Seattle-området og innen omtrent en times pendling til studieforskningsklinikken.

29. Villig til å unngå ikke-studierelatert bloddonasjon i den varigheten som kreves av blodbanken* etter siste myggeksponering.

    *Bloodworks Northwest forbyr donasjon fra personer som har hatt malaria.

30. Godtar å ikke reise til en malaria-endemisk region under hele rettssaken.

31. Godtar å ikke reise bort fra det større Seattle-området i løpet av de 14 dagene etter en studievaksinasjon*, og fra dagen for CHMI til slutten av behandlingsbesøkene for malaria.

    • Emner i studiearm 1 og 2.

Ekskluderingskriterier:

Et emne som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert for påmelding.

1. Bruk av ethvert antibiotikum eller medikament med antimalariaegenskaper innen 28 dager før første myggeksponering eller planlagt bruk i løpet av studieperioden.

2. Enhver klinisk signifikant akutt eller kronisk medisinsk tilstand* eller behov for kroniske medisiner** som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre immuniteten eller påvirke sikkerheten.

   *Inkluderer, men er ikke begrenset til, lidelser i lever, nyre, lunge, hjerte eller nervesystem, eller andre metabolske eller autoimmune/inflammatoriske tilstander.

   **Mottak av systemiske, reseptbelagte medisiner for behandling av kroniske medisinske tilstander eller variasjoner av normale fysiologiske funksjoner er tillatt dersom de, etter etterforskerens oppfatning, brukes til tilstander som ikke er klinisk signifikante og ikke vil påvirke effektiviteten av vaksine eller sikkerheten til individet eller sikkerhets- og immunogenisitetsresultatene av protokollen. Bruk av systemiske, reseptfrie medisiner og PRN systemiske, reseptbelagte medisiner er tillatt dersom de, etter utrederens oppfatning, ikke utgjør noen ytterligere risiko for pasientsikkerhet, vaksineeffekt eller vurdering av immunogenisitet/reaktogenisitet. Aktuelle (unntatt kortikosteroid) medisiner, nasale (inkludert kortikosteroider) medisiner, vitaminer og kosttilskudd er tillatt. Etter registrering er bruk av topikale kortikosteroidmedisiner for behandling av GAP3KO-administrasjonsreaksjoner tillatt. Ethvert stoff med antimalariaegenskaper er ikke tillatt.

3. Astma, annet enn mild, godt kontrollert astma*.

   *Kald eller anstrengelsesutløst astma kontrollert med andre inhalasjonsmedisiner enn inhalerte kortikosteroider er tillatt. Pasienter bør ekskluderes hvis de trenger daglig bruk av bronkodilatator, eller har hatt en astmaforverring som krever oral/parenteral steroidbruk eller har brukt teofyllin eller inhalerte kortikosteroider det siste året

4. Kjent aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller historie med hjerteinfarkt, perikarditt eller myokarditt.
5. Sukkersyke.

6. Anamnese med en psykiatrisk tilstand som kan gjøre studieoverholdelse vanskelig, for eksempel schizofreni eller bipolar lidelse*.

   *Inkluderer personer med psykoser eller historie med selvmordsforsøk eller gester i de 3 årene før studiestart eller en pågående risiko for selvmord.

7. Kronisk eller aktiv nevrologisk tilstand (inkludert anfall og migrenehodepine).
8. Autoimmun sykdom (autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom er tillatt og vitiligo eller mild eksem som ikke krever kronisk terapi er tillatt).

9. Kjent eller mistenkt medfødt eller ervervet immunsvikt inkludert anatomisk eller funksjonell aspleni* eller immunsuppresjon som følge av underliggende sykdom eller behandling.

   *Enhver splenektomi er ekskluderende.

10. Misbruk av alkohol eller rusmidler som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre evnen til å overholde protokollen eller øke risikoen for forsøkspersonens helse i løpet av studieperioden.

11. Aktiv neoplastisk sykdom*.

    *Forsøkspersoner med malignitet i anamnesen kan inkluderes dersom de behandles med kirurgisk eksisjon eller behandles med kjemoterapi eller strålebehandling og har blitt observert i en periode som etter utforskerens vurdering gir en rimelig sikkerhet for vedvarende helbredelse (ikke mindre enn 36 måneder). Cervikal neoplasi under overvåking er akseptabelt.

12. Kronisk topikal eller systemisk kortikosteroidbruk*.

    *Kortikosteroid nesespray for allergisk rhinitt er tillatt. Personer som bruker et lokalt kortikosteroid i en begrenset varighet for mild ukomplisert dermatitt som gifteføy eller kontaktdermatitt før registrering kan bli registrert dagen etter at behandlingen er fullført. Orale eller parenterale (intravenøse, intramuskulære, subkutane) kortikosteroider gitt for ikke-kroniske tilstander som ikke forventes å gjenta seg, er tillatt hvis det lengste behandlingsforløpet ikke var mer enn 14 dager og ingen orale eller parenterale kortikosteroider var tillatt i løpet av året før registrering. gitt innen 30 dager før påmelding. Intraartikulære, bursal-, sene- eller epidurale injeksjoner av kortikosteroider er tillatt dersom den siste injeksjonen var minst 30 dager før registreringen. Lokal eller systemisk kortikosteroidbruk for studierelaterte bivirkninger er ikke utelukkende.

13. Mottak eller planlagt mottak av inaktivert vaksine eller allergidesensibiliseringsinjeksjon innen 14 dager før eller etter en myggeksponering.
14. Mottak eller planlagt mottak av levende svekket vaksine innen 28 dager før eller etter en myggeksponering.
15. Nåværende bruk av tenofovir/emtricitabin (Truvada).

16. Mottak av ethvert eksperimentelt middel* innen 30 dager før screening eller planlagt mottak før slutten av studien.

    *Vaksine, medikament, biologisk, enhet, blodprodukt eller medisin.

17. Planlegger å delta i en annen klinisk studie* som kan forstyrre sikkerhetsvurderingen av undersøkelsesproduktet når som helst i løpet av studieperioden.

    *Inkluderer forsøk som har en studieintervensjon som et medikament, biologisk eller enhet.

18. Systolisk blodtrykk > / = 161 mm Hg eller diastolisk blodtrykk > / = 96 mm Hg.
19. Hvilepuls < / = 49 eller > / = 101 slag per minutt.
20. Oral temperatur > / = 38 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit).

21. Akutt febersykdom (oral temperatur = / > 38 grader Celsius [100,4 grader Fahrenheit]) eller annen akutt sykdom innen tre dager før myggeksponering*.

    *Merknad kun for afebril, akutt sykdom: Hvis en forsøksperson er afebril, er hans/hennes akutte sykdom nesten løst med bare mindre restsymptomer igjen, og etter vurderingen av stedets hovedetterforsker eller passende underetterforsker, vil de resterende symptomene ikke forstyrrer evnen til å vurdere sikkerhetsparametere som kreves av protokollen, kan forsøkspersonen motta den påfølgende studievaksinasjonen eller CHMI uten ytterligere godkjenning fra DMID-legen.

22. Bruker eller har til hensikt å bruke innen 28 dager etter en myggeksponering et medikament med kjent interaksjon med atovakvon-proguanil* eller klorokin**.

    *Inkluderer for eksempel tetracyklin (kan redusere atovakvonkonsentrasjonen) eller metoklopramid (kan redusere biotilgjengeligheten av atovakvon).

    **Inkluderer for eksempel cimetidin, metoklopramid, karbamazepin, fenytoin, johannesurt og antidepressiva. Antacida og kaolin kan redusere absorpsjonen av klorokin, men kan administreres hvis adskilt med minst 4 timer fra inntak av klorokin.

23. Har noen tilstand som, etter stedsetterforskerens mening, vil sette forsøkspersonen i en uakseptabel risiko for skade eller gjøre forsøkspersonen ute av stand til å oppfylle kravene i protokollen.