Essai pour évaluer l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité protectrice de trois ou cinq administrations de sporozoïtes GAP3KO

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à cette étude.

1. De 18 à 50 ans inclus.
2. Capable et désireux de participer pendant toute la durée de l'étude et capable de comprendre et de se conformer aux procédures d'étude prévues.
3. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit (et non par procuration).

4. Fournit un consentement éclairé avant le début de toute procédure d'étude, répond correctement = / > 80 % des questions* du quiz post-consentement et est disponible pour toutes les visites d'étude.

   *Les sujets qui obtiennent moins de 80 % peuvent reprendre le quiz une fois et sont exclus si le deuxième test est également inférieur à 80 %.

5. Est en bonne santé, à en juger par l'investigateur, et déterminé par les antécédents médicaux et l'examen physique.

   * Les diagnostics ou conditions médicales existants (à l'exception de ceux figurant dans les critères d'exclusion des sujets) doivent être considérés comme stables. Une condition médicale stable est définie comme aucun changement dans les médicaments sur ordonnance, la dose ou la fréquence des médicaments au cours des trois derniers mois (90 jours) et les résultats pour la santé de la maladie spécifique sont considérés comme étant dans des limites acceptables au cours des six derniers mois (180 jours ). Tout changement dû à un changement de fournisseur de soins de santé, de compagnie d'assurance ou qui est fait pour des raisons financières, tant que dans la même classe de médicaments, ne sera pas considéré comme une violation de ce critère d'inclusion. Tout changement de médicament sur ordonnance en raison de l'amélioration d'un résultat de la maladie, tel que déterminé par l'investigateur principal du site ou le sous-investigateur approprié, ne sera pas considéré comme une violation de ce critère d'inclusion. Les sujets peuvent prendre des médicaments chroniques ou au besoin (prn) si, de l'avis du chercheur principal du site ou du sous-chercheur approprié, ils ne présentent aucun risque supplémentaire pour la sécurité du sujet ou l'évaluation des événements sollicités et de l'immunogénicité.

6. Les femmes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif avant chaque exposition aux moustiques**.

   • Non stérilisée par ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie, ou, si ménopausée, toujours menstruée ou < 1 an des dernières règles.

     • Vaccination à l'étude ou CHMI

7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir utilisé une forme de contraception hautement efficace* dans les 30 jours précédant leur première exposition aux moustiques**.

   *Les formes uniques de contraception hautement efficaces comprennent l'abstinence de toute activité sexuelle pouvant entraîner une grossesse, une relation monogame avec un partenaire vasectomisé qui a été vasectomisé pendant six mois ou plus avant l'inscription, un placement Essure (R) réussi (permanent, non chirurgical, non -stérilisation hormonale) avec test de confirmation documenté au moins trois mois après la procédure, ou utilisation de dispositifs intra-utérins efficaces ou de l'implant contraceptif (Nexplanon). Si aucune des formes uniques de contraception hautement efficaces n'est utilisée, une combinaison d'une méthode de barrière acceptable et d'une méthode hormonale acceptable doit être utilisée. Les méthodes de barrière acceptables comprennent le préservatif (masculin ou féminin) et un spermicide (crème, film, mousse ou gel), le diaphragme ou la cape cervicale avec spermicide et l'éponge contraceptive. Les méthodes hormonales acceptables comprennent le patch contraceptif, la piqûre (Depo-Provera), les pilules et l'anneau vaginal (NuvaRing).

   **Étude vaccination ou CHMI.

8. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de continuer à utiliser une forme de contraception très efficace pendant 90 jours après leur dernière exposition aux moustiques.
9. Pour les femmes, ne pas allaiter ou prévoir de commencer à allaiter à tout moment avant la fin du suivi de l'étude.
10. À faible (< / = 10 %) risque cardiovasculaire sur 5 ans*. * Selon la méthode de prédiction des risques de Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Le risque pour les personnes < 35 ans sera basé sur le groupe d'âge 35-44 ans.

11. Aucun antécédent d'infection ou de vaccination contre le paludisme, résidence dans une zone d'endémie palustre depuis > / = 5 ans, ou participation à une étude de recherche sur le paludisme*.

    *La participation sans exposition à une infection palustre ou à un vaccin antipaludique n'est pas exclusive.

12. Aucune réception de prophylaxie contre le paludisme ou voyage dans une zone d'endémie palustre au cours des six mois précédant la première exposition aux moustiques.
13. Aucune réception de produits sanguins ou d'immunoglobuline dans les six mois précédant l'inscription ou don d'une unité de sang dans les deux mois précédant l'inscription.
14. Poids > / = 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) < 35 kg/m^2.

15. Sérologie négative pour le VIH 1/2*.

    *Si l'ELISA est positif, une confirmation du VIH doit être effectuée. Si le Western Blot du VIH n'est pas compatible avec une infection par le VIH, le sujet peut être inscrit. Un ancien sujet d'un essai de vaccin contre le VIH qui a un test ELISA d'anticorps positif peut participer si le Western Blot n'est pas compatible avec une séroconversion en attente ou positif ou si le résultat d'un test PCR du VIH est inférieur au niveau de détection du VIH.

16. Antigène de surface de l'hépatite B négatif et anticorps contre le virus de l'hépatite C.

17. Aucune valeur de laboratoire clinique de dépistage de grade 1 ou supérieur*.

    *Les laboratoires cliniques de dépistage comprennent des tests sanguins (numération leucocytaire [WBC], hémoglobine, numération plaquettaire, créatinine et alanine aminotransférase [ALT]) et des tests de bandelettes urinaires (protéines et hémoglobine). Toute valeur de grade 1 ou supérieure pour tout test de dépistage exclura le sujet de l'inscription à l'exception de l'hématurie> / = 1 + détectée en même temps que des saignements de l'endomètre pour les femmes. Dans cette situation, le test peut être répété si cela est cliniquement justifié, mais n'est pas considéré comme un indicateur d'un mauvais état de santé ou d'un risque accru et n'est donc pas une contre-indication à l'inscription.

18. ECG de dépistage sans anomalies cliniquement significatives*.

    * Ondes Q pathologiques et modifications importantes de l'onde ST-T ; hypertrophie ventriculaire gauche; tout rythme non sinusal excluant les contractions auriculaires ou ventriculaires prématurées isolées ; bloc de branche droit ou gauche ; Intervalle QT / QTc > 450 ms ; ou bloc cardiaque A-V avancé (secondaire ou tertiaire).

19. Aucune allergie connue aux piqûres de moustiques, à la chloroquine, à l'hydroxychloroquine, à l'amodiaquine, à l'atovaquone, au proguanil, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l'acétaminophène.
20. Aucun trait drépanocytaire connu ou autre hémoglobinopathie.
21. Test de laboratoire négatif pour le dépistage de la drépanocytose.
22. Ne prévoit pas de subir une intervention chirurgicale (élective ou autre) entre le dépistage et la fin de l'étude.
23. Aucune anomalie dermatologique dans l'un ou l'autre des avant-bras qui pourrait nuire à l'évaluation des réactions locales.
24. Aucun antécédent de psoriasis ou de porphyrie.
25. Aucun antécédent de déficit en G6PD.
26. Pas de contre-indication aux saignées répétées*. * Tels qu'un accès veineux minimal ou des antécédents récents d'anémie.
27. Joignable (24 heures sur 24, 7 jours sur 7) par téléphone portable pendant la durée de la période d'étude et disposé à fournir deux contacts proches pour aider à établir le contact.
28. Vit dans la grande région de Seattle et à environ une heure de trajet de la clinique de recherche de l'étude.

29. Disposé à éviter les dons de sang non liés à l'étude pendant la durée requise par la banque de sang* après la dernière exposition aux moustiques.

    *Bloodworks Northwest interdit les dons de personnes qui ont eu le paludisme.

30. Accepte de ne pas se rendre dans une région d'endémie palustre pendant toute la durée de l'essai.

31. Accepte de ne pas voyager hors de la grande région de Seattle dans les 14 jours suivant une vaccination à l'étude*, et à partir du jour de CHMI jusqu'à la fin des visites de traitement du paludisme.

    • Sujets des groupes d'étude 1 et 2.

Critère d'exclusion:

Un sujet répondant à l'un des critères d'exclusion suivants n'est pas éligible à l'inscription.

1. Utilisation de tout antibiotique ou médicament ayant des propriétés antipaludiques dans les 28 jours précédant la première exposition aux moustiques ou utilisation prévue pendant la période d'étude.

2. Toute condition médicale aiguë ou chronique cliniquement significative* ou besoin de médicaments chroniques** qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec l'immunité ou affectera la sécurité.

   *Comprend, mais sans s'y limiter, les troubles du foie, des reins, des poumons, du cœur ou du système nerveux, ou d'autres affections métaboliques ou auto-immunes/inflammatoires.

   ** La réception de médicaments systémiques sur ordonnance pour le traitement de conditions médicales chroniques ou de variations des fonctions physiologiques normales est autorisée si, de l'avis de l'investigateur, ils sont utilisés pour des conditions qui ne sont pas cliniquement significatives et n'affecteraient pas l'efficacité du vaccin ou la sécurité du sujet ou les résultats de sécurité et d'immunogénicité du protocole. L'utilisation de médicaments systémiques en vente libre et de médicaments systémiques PRN sur ordonnance est autorisée si, de l'avis de l'investigateur, ils ne présentent aucun risque supplémentaire pour la sécurité du sujet, l'efficacité du vaccin ou l'évaluation de l'immunogénicité/réactogénicité. Les médicaments topiques (sauf les corticostéroïdes), les médicaments nasaux (y compris les corticostéroïdes), les vitamines et les suppléments sont autorisés. Après l'inscription, l'utilisation de corticostéroïdes topiques pour le traitement des réactions à l'administration de GAP3KO est autorisée. Tout médicament ayant des propriétés antipaludiques n'est pas autorisé.

3. Asthme, autre qu'un asthme léger et bien contrôlé*.

   *L'asthme dû au froid ou à l'exercice contrôlé par des médicaments inhalés autres que les corticostéroïdes inhalés est autorisé. Les sujets doivent être exclus s'ils nécessitent l'utilisation quotidienne d'un bronchodilatateur, ou s'ils ont eu une exacerbation de l'asthme nécessitant l'utilisation de stéroïdes oraux/parentéraux ou s'ils ont utilisé de la théophylline ou des corticostéroïdes inhalés au cours de l'année écoulée

4. Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse connue ou antécédents d'infarctus du myocarde, de péricardite ou de myocardite.
5. Diabète sucré.

6. Antécédents d'un trouble psychiatrique pouvant rendre difficile la conformité à l'étude, comme la schizophrénie ou le trouble bipolaire*.

   * Comprend les personnes atteintes de psychose ou ayant des antécédents de tentative ou de geste de suicide au cours des 3 années précédant l'entrée dans l'étude ou un risque continu de suicide.

7. Affection neurologique chronique ou active (y compris convulsions et migraines).
8. Maladie auto-immune (une maladie thyroïdienne auto-immune est autorisée et le vitiligo ou un eczéma léger ne nécessitant pas de traitement chronique est autorisé).

9. Immunodéficience congénitale ou acquise connue ou suspectée, y compris asplénie anatomique ou fonctionnelle* ou immunosuppression résultant d'une maladie sous-jacente ou d'un traitement.

   *Toute splénectomie est exclusive.

10. Abus d'alcool ou de drogues qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la capacité de se conformer au protocole ou augmenter le risque pour la santé du sujet pendant la période d'étude.

11. Maladie néoplasique active*.

    * Les sujets ayant des antécédents de malignité peuvent être inclus s'ils sont traités par excision chirurgicale ou s'ils sont traités par chimiothérapie ou radiothérapie et ont été observés pendant une période qui, selon l'estimation de l'investigateur, fournit une assurance raisonnable de guérison durable (pas moins de 36 mois). Une néoplasie cervicale sous surveillance est acceptable.

12. Utilisation chronique de corticostéroïdes topiques ou systémiques*.

    *Les sprays nasaux corticostéroïdes pour la rhinite allergique sont autorisés. Les personnes utilisant un corticostéroïde topique pendant une durée limitée pour une dermatite légère non compliquée telle que l'herbe à puce ou la dermatite de contact avant l'inscription peuvent être inscrites le lendemain de la fin de leur traitement. Les corticostéroïdes oraux ou parentéraux (intraveineux, intramusculaires, sous-cutanés) administrés pour des affections non chroniques dont on ne s'attend pas à ce qu'ils se reproduisent sont autorisés si, au cours de l'année précédant l'inscription, le traitement le plus long n'a pas dépassé 14 jours et qu'aucun corticostéroïde oral ou parentéral n'a été remis dans les 30 jours précédant l'inscription. Les injections intra-articulaires, bursales, tendineuses ou épidurales de corticostéroïdes sont autorisées si l'injection la plus récente a eu lieu au moins 30 jours avant l'inscription. L'utilisation de corticostéroïdes topiques ou systémiques pour les événements indésirables liés à l'étude n'est pas exclusive.

13. Réception ou réception prévue d'un vaccin inactivé ou d'une injection de désensibilisation allergique dans les 14 jours avant ou après une exposition aux moustiques.
14. Réception ou réception prévue d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours avant ou après une exposition aux moustiques.
15. Utilisation actuelle du ténofovir/emtricitabine (Truvada).

16. Réception de tout agent expérimental* dans les 30 jours précédant le dépistage ou réception prévue avant la fin de l'étude.

    *Vaccin, médicament, produit biologique, dispositif, produit sanguin ou médicament.

17. Prévoit de s'inscrire à un autre essai clinique* qui pourrait interférer avec l'évaluation de l'innocuité du produit expérimental à tout moment pendant la période d'étude.

    *Inclut les essais qui ont une intervention d'étude telle qu'un médicament, un produit biologique ou un dispositif.

18. Pression artérielle systolique >/= 161 mm Hg ou tension artérielle diastolique >/= 96 mm Hg.
19. Fréquence cardiaque au repos < / = 49 ou > / = 101 battements par minute.
20. Température buccale> / = 38 degrés Celsius (100,4 degrés Fahrenheit).

21. Maladie fébrile aiguë (température buccale = / > 38 degrés Celsius [100,4 degrés Fahrenheit]) ou autre maladie aiguë dans les trois jours précédant l'exposition aux moustiques*.

    *Remarque pour la maladie aiguë afébrile uniquement : si un sujet est afébrile, sa maladie aiguë est presque résolue avec seulement des symptômes résiduels mineurs restants et, de l'avis de l'investigateur principal du site ou du sous-investigateur approprié, les symptômes résiduels seront n'interfère pas avec la capacité d'évaluer les paramètres de sécurité comme l'exige le protocole, le sujet peut recevoir la vaccination de l'étude ultérieure ou le CHMI sans autre approbation du médecin DMID.

22. Utilise ou a l'intention d'utiliser dans les 28 jours suivant une exposition aux moustiques un médicament ayant une interaction connue avec l'atovaquone-proguanil* ou la chloroquine**.

    *Comprend, par exemple, la tétracycline (peut réduire les concentrations d'atovaquone) ou le métoclopramide (peut réduire la biodisponibilité de l'atovaquone).

    **Comprend, par exemple, la cimétidine, le métoclopramide, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis et les antidépresseurs. Les antiacides et le kaolin peuvent réduire l'absorption de la chloroquine mais peuvent être administrés s'ils sont séparés d'au moins 4 heures de la prise de chloroquine.

23. A une condition qui, de l'avis de l'enquêteur du site, exposerait le sujet à un risque inacceptable de blessure ou le rendrait incapable de répondre aux exigences du protocole.